卵圆孔未闭合并不明原因栓塞性卒中的高危因素及食管超声引导的封堵效果分析

李少珂 张申伟 张鹃鹃 刘 博 蔡逸群 王林宁 左 龙 边 涛

1）郑州市第七人民医院，河南 郑州 450016 2）郑州大学第二附属医院，河南 郑州 450003

缺血性脑卒中约1/3 的患者找不到病因，而卒中病因的明确与治疗是卒中二级预防的重要基础。2014 年，不明原因栓塞性卒中（embolic strokes of undetermined source，ESUS）概念被提出，而ESUS 的发生可能与卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）有关［1-4］。由此，卵圆孔封堵逐步成为卒中二级预防的重要方式。郑州市第七人民医院开展在手术室内有食管超声引导PFO 封堵，避免了DSA 下不足，取得良好效果。PFO 人群的发生率25%左右，数量庞大，需要找出PFO 患者并发ESU 的高危因素，为卒中提供精准的病因治疗。国际对于ESU 患者的研究主要集中于白色人种，而本研究通过分析同型半胱氨酸（homocysteinemia，Hcy）和N-末端脑钠肽前体（NT-proBNP）在ESUS 患者中的表达，寻找PFO 患者并发ESUS 高危因素，从而进行相应规范治疗，从而降低卒中的发病率。

1 资料和方法

1.1 病例选择与分组选取郑州市第七人民医院2018-08—2020-08 在心脏手术室、心脏外科医师由食管超声引导、经股静脉行卵圆孔封堵92 例为外科组，同期由心内科医师在导管室由X线下引导行介入封堵卵圆孔封堵341例为介入组。所有患者符合《卵圆孔未闭预防性封堵术中国专家共识》和《卵圆孔未闭相关卒中预防中国专家指南》手术适应证，无禁忌证。2组患者年龄、性别（男性明显比重增加）、体重指数（BMI）、复杂PFO构成比等资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 外科组和介入组患者临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data between surgical group and interventional group

外科组患者根据病史、颅脑部影像学检查，由神经内科会诊，根据是否合并ESUS分为ESUS 组（n=34）和非ESUS 组（n=58）。2 组患者年龄、性别（男性明显比重增加）、体重指数、合并疾病（高血压、糖尿病、冠心病）、低密度脂蛋白、复杂PFO构成比等比较差异均无统计学意 义（P＞0.05），见 表2。 比 较2 组 患 者NT-proBNP和Hcy水平。

表2 ESUS组和非ESUS组患者临床资料比较Table 2 Comparison of clinical data between ESUS group and non-ESUS group

1.2 术前准备外科组患者术前准备：（1）经食管超声心动图声学造影（contrast transesophageal echocardiography，cTEE）提 示有中-大量右向左分流（right-to-left shunt，RLS）患 者；（2）RoPE（risk of para-doxical embolism）评分＞6 分［5］；（3）MRI、MRA 或CT/CTA以及超声、心电监测排除隐匿性房颤和颅脑动脉狭窄等卒中高危因素；（4）常规先心手术常规术前准备。

1.3 手术过程全麻后贴体外除颤电极，常规心脏手术体位、消毒，介入封堵加外科手术铺巾，食管超声再次评估PFO。肝素化后股静脉穿刺，超滑导丝无阻力输送至右心房至上腔静脉，体外评估穿刺点距离下腔静脉距离，食管超声观察下腔静脉，右心导管无阻力评估长度进入下腔静脉至右心房处，食管超声引导下建立卵圆孔未闭轨道，选择合适封堵器，食管超声跟踪分步骤释放封堵器。10 min 后复查心脏彩超：无残余分流，封堵器双盘形态正常，且与主动脉短轴“Y”行环抱，二尖瓣、三尖瓣无改变，无心包积液。手术成功，拔出气管插管，返回病房。

1.4 统计学分析以软件SPSS 22.0进行统计学分析。呈正态分布的计量资料采用均数±标准差（±s）表示，采用t检验。计数资料率的比较采用χ2检验，组间比较采用t 检验。以P＜0.05为差异有统计学意义（双尾）。

2 结果

2.1 外科组与介入组患者资料比较所有患者无死亡。心包压塞急诊开胸手术：外科组1例，左心耳破裂中转开胸1 例，7 d 后痊愈出院；介入组中转开胸2例，1例术后并发低心排综合征，心功能支持治疗2 周后出院，出院时左心收缩功能不足50%，另1例术后急性肾功能不全，床旁血滤加透析治疗3周后肾功能恢复正常，痊愈出院，急诊中转开胸率2 组对比无明显差异（P＞0.05，表1），但介入组术后出现严重并发症。术后发颤发生率3/92 和14/34，无显著差异（P＞0.05），药物治疗后均痊愈出院（表1）。术后3 个月复查cTTE，无卒中、死亡、心包积液、封堵器移位、封堵器血栓形成、二尖瓣、三尖瓣关闭不全、溶血、主动脉壁损伤等并发症。外科组和介入组RLS Ⅱ级以上发生率分别为17.4%（16/92）和20.1%（71/341），2组对比差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 外科组内ESUS 组与非ESUS 组患者资料比较复杂PFO 构成比，ESUS 组（11/26）明显高于非ESUS 组（7/38），差异有统计学意义（P＜0.05）。所有患者无死亡，ESUS 组心包压塞急诊开胸手术1 例，非ESUS 组无。ESUS 组封堵成功率（37/39）明显低于非ESUS 组（53/53），差异有统计学意义（P＜0.05）。3 个月后复查ESUS 组Ⅱ级以上RLS 发生率（10/39）明显高于非ESUS 组（6/63），差异有统计学意义（P＜0.05）。ESUS 组NT-proBNP 浓度明显高于非ESUS 组（P＜0.05），ESUS 组血清Hcy 浓度明显高于非ESUS组（P＜0.05）。见表2。

3 讨论

脑部缺血性疾病严重危害人类健康，如短暂性脑缺血发作、卒中，尤其是部分缺血性脑卒中患者，虽经过各种先进的仪器检查，仍不能找到病因，逐步被研究重视并被命名为ESUS，即排除各种原因的颅脑血管狭窄和心源性血栓的非腔隙性脑梗死，其栓子可能源于隐蔽的部位，ESUS 发生率17%。未闭的卵圆孔维持胚胎期正常发育的通路，出生后多种因素促进闭合，超过3 周仍未闭合，即为PFO，成人发生率在25%左右。未闭的PFO 由于右向左分流的持续存在，使PFO在神经系统疾病的发生中逐步得到重视，此后国内外学者陆续发现卒中、周围动脉栓塞疾病、减压病、呼吸睡眠障碍、斜卧呼吸-直立性低氧血症、偏头痛与均与PFO 有关［6-8］。近年来，PFO 导致部分ESUS患者的发病也逐步得到证实，2020年亚太专家共识指出需引入ESUS和PFO的相关卒中概念［9］。目前认为，PFO的右向左分流可导致右心系统的血栓近入左心系统，从而引起栓塞等各种神经系统并发症，因此，反常栓塞被认为是PFO致病的神经系统的主要机制［10］，尤其是大PFO（＞4 mm）、长隧道型PFO、大量RLS、合并房间隔瘤、小夹角PFO、下腔静脉瓣＞10 mm、希阿里网等解剖高危因素更易致神经系统并发症［11］。同时，卵圆孔内的原位血栓形成也被认为是卒中的机制之一，与PFO 的患者的高凝血酶原基因突变有关［12-13］。此外，房间隔异常的患者更易出现心律失常，因此心律失常也被认为是PFO 引起卒中的病因。目前美国脑卒中患者中，每年有1.8 万与PFO 有关，全球更是接近34.5 万人［14］，美国学者更是提出了 PFO 相 关 的 卒 中（patent foramen ovale-associated stroke，PFO-AS）。在西欧和北美洲，平均每年有1.6人复发脑卒中，15%是由PFO 引起。如进行PFO 封堵的二级预防治疗，封堵25例患者就预防一次卒中事件发生，且随着年龄的降低，封堵的二级预防可能获益更明显。对于符合PFO封堵指征的患者，封堵可以获益，其余患者则需要抗凝治疗，尤其是国际上的四项随机对照试验CLOSE［15］、REDUCE［16］、RESPECT［17］、DEFENSE［18］均 提示，卵圆孔封堵较单纯药物治疗能显著降低卒中复发。因此，多个国家包括中国均把卵圆孔封堵作为预防卒中复发的有效治疗方法写入专家共识和指南。PFO 的封堵治疗被认为是并发症少、远期效果好的成熟技术［19］，因此指南建议介入封堵的PFO 并发症封堵器封堵PFO的推荐级别（Ⅰ类，A级）。

图1 食管超声引导释放封堵伞Figure 1 Esophageal ultrasound guided release of the occluder umbrella

图2 食管超声三维重建释放封堵伞（左房侧已释放）Figure 2 Esophageal ultrasound three-dimensional reconstruction to release the occluder umbrella（The left atrium side has been released）

经典的PFO封堵在导管室完成，目前还有部分问题存在。首先，在X-ray下完成，X线损伤不可避免，尤其是对于部分轨道建立困难的病例。同时，造影剂的肾损伤也是时有出现。在X-ray 下的封堵手术不可能在杂交手术室完成，在导管室中如出现心脏穿孔、封堵器移位，甚至脱落等严重并发症，心脏外科医生进行中转开胸的时间明显延长，导致抢救不能在第一时间完成，可能导致严重并发症，甚至死亡。心脏彩超机和技术不断完善，超声科医生能够提供清晰准确的心脏结构位置，追踪各个介入材料的踪迹，精确释放封堵器，释放后准确评估封堵器与卵圆孔边缘的关系后，3D 重现卵圆孔和封堵器等的形态，使TEE引导的封堵更加精确可行（图1～2）。采用TEE 引导的封堵在手术室完成，够避免造影剂使用和X-ray接触，即使出现手术意外情况，还能在第一时间完成补救，因此，TEE 引导下的卵圆孔封堵技术上可行，也能够最大限度保障患者的健康和安全。本研究2 组患者的复杂PFO 构成比相同，封堵的成功率无明显差别，术后房颤发生率和转复率相同，术后3个月复查残余分流的发生率也无明显差别，说明DSA引导的和食管超声引导的PFO 封堵治疗效果相同。当然，无论是X-ray 下封堵还是外科TEE 引导下封堵PFO，均不能做到全部封堵成功，不能完全避免并发症的发生，如心包积液，甚至急性心包压塞、封堵器移位、封堵器触发房颤、主动脉壁磨损、感染性心内膜炎等。本研究提示，外科组和内科组均有急性心包压塞的出现，而由于外科组的先天优势，发现心包积液后紧急开胸能够在循环功能等各个脏器功能未受损的情况下打开心包并缝合漏口。外科组病人常规手术准备，发现心包积液后5 min开胸解除压迫，探寻左心耳破口，滑线缝合后探查无出血，在手术室拔出气管插管，转回普通病房。2 例在DSA 引导下心包压塞病例均出现严重并发症，1 例甚至造成术后3 个月左心室收缩功能低于正常值；另1例出现急性肾衰竭，血液透析3 周后肾功能逐步恢复正常。分析3 例心包压塞病例均是轨道建立困难的病例，因反复尝试导丝和右心导管通过卵圆孔，导致心脏损伤，甚至1 例导致房间隔夹层形成，左心房顶巨大血肿形成，由心脏外科在心脏停跳下房间隔切开，左心房修补。

由此可见，PFO封堵无论在手术室还是导管室，都不能完全避免并发症的发生以及由此导致的残疾，甚至死亡［20-21］。轨道建立是PFO封堵并发症的高危因素，而这些解剖特点也是PFO 患者颅脑并发症的高危因素。本研究进一步细化、明确PFO患者并发颅脑并发症的高危因素，为PFO患者的精细化治疗寻找客观证据，男性、高同型半胱氨酸血症和高NT-proBNP浓度是PFO患者并发ESUS高危的因素。首先，同型半胱氨酸加速血栓形成，促进颅脑血管硬化，高同型半胱氨酸血症是PFO患者隐匿性脑卒中的危险因素［22-24］。本研究证实，合并PFO 的ESUS 患者同型半胱氨酸浓度明显升高。脑钠肽最早是作为评估心脏功能、肺动脉压力、预测手术风险的重要生物指标。后来学者发现，BNP 与心源性卒中患者发生率、卒中复发率和远期转归相关［25］。因BNP稳定型差，临床以脑钠肽前体（NT-proBNP）作为检测指标。本研究发现，ESUS 患者组NT-proBNP浓度明显升高，提示NT-proBNP浓度能够作为PFO患者预测ESUS发生的重要指标，国内已有学者得出类似结果［26］。同时，本研究发现，男性患者明显多于女性，提示雌激素对ESUS发生的发生具有抑制作用［27-28］。

食管超声引导PFO封堵的技术体会如下：（1）协作沟通是操作成功的基础，尤其是和食管超声医生的沟通；（2）操作危险点、困难点在轨道建立，因食管超声引导下轨道建立不能全程显示，在导丝和右心导管通过股静脉进入下腔静脉前，不能有任何阻力；（3）评估穿刺点与下腔静脉的距离，导丝、右心导管、大鞘相应长度进入下腔静脉时，食管超声必须第一时间发现；（4）个人习惯先把导丝进入上腔静脉，然后右心导管进入下腔静脉口，然后导丝结合右心导管建立轨道；（5）对于常规方法建立轨道失败病例1 例，不采用房间隔穿刺手术方式［29］；对于轨道建立困难病例，如果术中反复尝试轨道建立失败，必须做好即刻外科开胸准备。

本研究发现，术后仍有残余RLS存在。研究发现，随着时间延长，残余RLS有下降趋势［30-37］，如何避免RLS 的出现，仍需进一步研究随访。同时，本研究进一步精确并细化PFO患者并发ESUS 等严重并发症的高危因素，对PFO患者采取更为积极的治疗措施提供了证据。