脂蛋白相关磷脂酶A2 和微栓子信号对脑卒中患者近期预后不良的预测价值

祝孔辉 李 浩 常建军

信阳市中心医院/郑州大学附属信阳医院，河南 信阳 464000

脑卒中是指脑血管因阻塞或破裂引发脑组织功能结构损害的疾病，是因脑局部血液循环受阻而引起的一类神经功能缺损综合征［1］，具有发病急、致残率高的特点，对患者的身心健康造成极大影响，因此及时评估其发生、发展及预后状况对临床治疗具有重要意义［2］。动脉粥样硬化是动脉硬化的一种，即动脉内膜出现含胆固醇、类脂肪等黄色物质，多由脂肪代谢紊乱、神经血管功能失调引起，常导致血栓形成、供血障碍［3-4］。动脉粥样硬化是脑卒中发病的主要原因之一，其发生与氧化应激、炎症反应等因素密切相关［5］。既往研究报道［6-8］，当动脉粥样硬化斑块中存在较大脂质核心、纤维帽薄弱或斑块内部出血时，提示存在T淋巴细胞、肥大细胞或巨噬细胞等炎症细胞浸润，说明斑块稳定性程度差，极易发展为血栓。

血栓是血液在血管内通过的过程中部分物质逐步附着于血管壁表面而形成［9］，血栓表面由于受到血流的冲击或其自身表面溃疡等因素，造成一些微小栓子的脱落，则为微栓子［10］。微栓子是在血液流动中通过的除正常血细胞外的其他异常成分，虽然体积较小，但在随着血流行进的过程中，极有可能堵塞下一级更小管径的脑血管而发生脑卒中［11-13］。微栓子出现提示血液中存在不稳定的动脉粥样硬化斑块（如患者仅出现短暂的一侧肢体麻木或无力感，短暂的视物黑蒙等）［14］。研究报道，微栓子信号是脑卒中的主要影响因素［15］，因此有效干预微栓子对改善心脑血管疾病患者的预后状况具有重大意义。血浆脂蛋白相关磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）是由成熟的巨噬细胞和淋巴细胞合成分泌，当大量释放进入血液时，提示动脉粥样硬化的炎症程度发展至严重情况，故Lp-PLA2在血液中的浓度能够反映动脉粥样的炎症程度［16-17］，在动脉粥样硬化的发生和发展过程中起重要作用，其作为一种临床常用的炎性标志物，与心脑血管疾病的发生密切相关［18］。本文采用回顾性研究方式，分析微栓子信号和Lp-PLA2 对脑卒中患者近期预后不良的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集信阳市中心医院83例缺血性脑卒中患者的临床资料和实验室资料，男56 例，女27 例；年龄40～82（67.02±9.33）岁。纳入标准：符合脑卒中的诊断标准［19］；首次发病，发病72 h内入院；经头颅CT、MRI影像学检查确诊；责任病灶属大脑中动脉供血区；颞窗透声良好，可配合微栓子信号的监测。排除标准：出血性脑梗死；既往存在脑卒中史，且遗留神经功能缺损；伴恶性肿瘤等；临床资料不全。

1.2 方法

1.2.1 临床资料的收集：记录患者临床基线资料，包括性别、年龄、既往病史（糖尿病史、高血压史、冠心病史等）、高脂血症、吸烟史、饮酒史、住院时间、入院时美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）评分、尿酸等情况。

1.2.2 微栓子信号的监测：采用经颅多普勒超声检测仪（德国DWL 公司，Multi-Dop X2型），系统自带微栓子自动监测软件，在患者入院24 h内进行监测。于安静环境下，采用常规探头对患者颅内外血管状况进行探测；透过颞窗探及大脑中动脉，随后固定头架，固定3 MHz探头，于大脑中动脉起始段或其狭窄远端进行监测，时间约30 min。尽可能降低增益和发射功率，扫描速度6 s，取样容积9 mm，若信号弱，则以频谱清晰为准，以使背景信号均一，且使栓子信号突出，在排除干扰、伪差的情况下，对微栓子信号的性质进行判断。若监测≥1个微栓子信号则为微栓子信号阳性，反之为阴性［20］。

1.2.3 血浆Lp-PLA2水平的检测：在患者入院次日清晨，取其空腹静脉血2 mL，于室温下凝固30 min，以3 500 r/min 离心10 min，取其上清液并置于 80 ℃环境下保存待测。通过双抗体夹心酶联免疫吸附法对血浆Lp-PLA2 水平进行检测，试剂盒购自上海常斤生物科技有限公司，严格根据试剂盒指示完成检测操作，并以Lp-PLA2 高 于235 g/L 为Lp-PLA2 水 平 升高的标准［21］。

1.3 统计学方法所有数据采用SPSS 23.0统计学软件处理，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t 检验，计数资料以率（%）表示，行χ2检验或Fisher 精确检验法，采用单因素与多因素Logistic 回归分析微栓子信号阳性率、Lp-PLA2 水平对患者近期预后不良的预测价值，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 脑卒中患者近期预后状况以发病14 d时的临床结局为近期预后的评估标准，按照改良Rankin 量表评分，83 例脑卒中患者中预后不良（评分＞2分）26例（31.33%），预后良好（评分≤2分）57例（68.67%）。预后不良组与预后良好组年龄、性别、糖尿病史、冠心病史、饮酒史、吸烟史、高脂血症比较均无明显差异（P＞0.05）；2组高血压史、住院时间、入院时NIHSS评分及尿酸含量比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 2组患者临床基本资料比较Table 1 Comparison of basic clinical data between the two groups

2.2 2组患者微栓子信号阳性率和Lp-PLA2含量比较相比预后良好组，预后不良组入院时微栓子信号阳性率和Lp-PLA2 含量均明显增高（P＜0.05），见表2，图1。

表2 2组患者微栓子信号阳性率和Lp-PLA2含量比较Table 2 Comparison of microembolic signal positive rate and Lp-PLA2 content between the two groups

2.3 微栓子信号与Lp-PLA2 水平对患者近期预后不良的预测价值在调整年龄、性别、糖尿病史、高血压史、冠心病史、高脂血症、尿酸、吸烟史、饮酒史、住院时间及入院时NIHSS评分后，经多因素Logistic回归分析显示，微栓子信号阴性/Lp-PLA2 升高、微栓子信号阳性/Lp-PLA2 升高是脑卒中患者近期预后不良的危险因素，其预测患者预后不良的OR 值分别为2.01、3.68，95% CI 分 别 为1.07～3.77、1.63～8.27，P＜0.05。见表3。

表3 微栓子信号与Lp-PLA2水平对患者近期预后不良的危险因素Table 3 Risk factors of microembolic signal and Lp-PLA2 level for poor short-term prognosis

3 讨论

随着社会经济水平的进一步提高和人口老龄化的加重，脑卒中发病率呈逐年升高的趋势，其中缺血性脑卒中约占87%，且存活患者多伴有严重后遗症，给患者家庭和社会带来极大的负担，需引起临床和社会的广泛关注［22］。缺血性脑卒中是指各种脑血管病变所致脑部血液供应障碍，导致局部脑组织缺血、缺氧性坏死，而迅速出现相应神经功能缺损的一类临床综合征［23］。缺血性脑卒中患者主要表现为局灶性神经功能缺损，如偏瘫、感觉障碍、失语、共济失调等，也可有头痛、呕吐、昏迷等，轻者预后良好，严重者危及生命［24］。缺血性脑卒中的发病与动脉粥样硬化密切相关，而在动脉粥样硬化的发生过程中，机体产生的各种炎症因子可引起炎症反应和氧化应激反应，且白细胞介素、超敏C反应蛋白等多种炎症因子与缺血性脑卒中的预后密切相关［25］。氧化应激可促使炎症因子在血清中的浓度增高，出现系统性炎症反应，且氧化应激产生的脂质过氧化物增多，可促使血小板聚集、血浆黏度升高、血栓形成，最终可引发动脉粥样硬化的发生［26］。研究认为［27］，尿酸结晶沉积于血管壁，血管内皮受损而引起炎症反应，使动脉粥样硬化进一步加重，但目前有关尿酸与脑卒中的发病关系尚存争议。

近年来，有关Lp-PLA2 在缺血性脑卒中发病过程中作用的研究逐渐增多，日益受到研究者的重视和关注［28-33］。Lp-PLA2 是磷脂酶成员之一，由泡沫细胞与巨噬细胞等在炎症诱导下产生及分泌而来，其催化生成的促炎性物质在动脉粥样硬化的发生、形成、发展和斑块破裂过程中起重要作用［34-38］。多项研究表明［39-41］，Lp-PLA2可作为评估心脑血管病发病风险的预测因子，对首次脑梗死发作后再发、短暂性脑缺血发作后发生脑梗死风险、高血压并发脑卒中、冠心病及冠状动脉病变程度的风险评估具有重要作用。研究表明，临床可通过检测患者血浆Lp-PLA2 水平评估心脑血管病患者预后，通过及时采取干预措施可改善患者预后，最终有助于提高患者生存效益，改善生活质量［42］。本研究发现，相比预后良好组，预后不良组入院时Lp-PLA2 含量明显增高。在调整年龄、性别、糖尿病史、高血压史等因素后，经多因素Logistic 回归分析显示，Lp-PLA2 升高是缺血性脑卒中患者近期预后不良的独立危险因素，提示Lp-PLA2 水平升高，其酶促反应产物进一步促进动脉粥样硬化斑块中炎症反应进程，可作为评估缺血性脑卒中患者近期预后不良的独立预测因子，对患者预后状况的评估具有重要的作用。

微栓子是血流中超出正常红细胞的成分，采用颈内动脉系统检出的微栓子信号可能是因动脉狭窄处血流加快，动脉粥样硬化斑块形成而受到的切应力增大，且因血流迅速和涡流、湍流等冲击，使之破碎、掉落而引起。本研究显示，预后不良组入院时微栓子信号阳性率明显增高。本研究还显示，微栓子信号阴性/Lp-PLA2 升高、微栓子信号阳性/Lp-PLA2 升高是缺血性脑卒中患者近期预后不良的危险因素，表明单纯微栓子信号阳性并不能代表预后不良，而在微栓子信号阳性/Lp-PLA2 升高患者中OR 值为3.68（95% CI：1.63～8.27，P＜0.01），高于微栓子信号阴性/Lp-PLA2 升高者的OR 值，即2.01（95% CI：1.07～3.77，P=0.03），提示微栓子信号阳性可提升高Lp-PLA2对预后不良的预测作用。究其原因，可能与动脉粥样硬化形成过程中复杂的炎症反应密切相关。由此推断，微栓子信号阳性患者动脉粥样硬化形成过程中的炎症反应更为剧烈，Lp-PLA2 浓度明显提升，可造成血栓形成和缺血事件的发生［43］。

脑卒中患者入院时Lp-PLA2 浓度增高是其近期预后不良的预测因子，且微栓子信号阳性可提升高Lp-PLA2 对预后不良的预测价值，微栓子信号阴性/Lp-PLA2升高、微栓子信号阳性/Lp-PLA2升高均可作为评估脑卒中患者近期预后不良的预测因子。