偏头痛与紧张型头痛前驱症状比较及预测能力

郑泽华 郝雨雁 方玉婷 胡露宇 王迎双 李维东 周艳杰 肖哲曼

武汉大学人民医院，湖北 武汉 430060

偏头痛是具有高度致残性的原发性头痛，常伴恶心、呕吐、畏光、畏声等失能症状，且头痛程度常为中重度，对患者的学习、工作和生活造成严重负担，在2016 全球疾病负担研究（Global Burden of Disease Study 2016，GBD2016）中被评为全球最普遍疾病第6位［1］。紧张型头痛（tension-type headache，TTH）是仅次于蛀牙和潜在结核感染的全球第三大流行性疾病［2］，也是临床最常见的原发性头痛，在不同研究中，普通人群的终生患病率达30%～78%［3］。TTH 疼痛程度通常为轻中度，且失能性伴随症状较少，致残性也明显低于偏头痛。较轻的头痛程度、更低的致残性、日常活动不加重、更少的伴随症状使得TTH 的诊断率和治疗率均低于偏头痛，聚焦于TTH 的临床和基础研究也相对较少。尽管偏头痛和TTH 均好发于青壮年人群，但人群中TTH 的男女发病比例约为5∶4，而偏头痛患者男女比例约为1∶2，表明TTH与偏头痛不同，女性发病率仅略高于男性［4-5］。

自20 世纪以来，偏头痛前驱期（prodrome phase/premonitory phase）已逐渐为人所知晓。前驱期指无先兆偏头痛的头痛发作前或有先兆偏头痛的先兆出现前的症状期，最长可持续48 h［3］。已报道的常见前驱症状包括打呵欠、疲乏、颈强直、畏光、注意力集中困难等［6-7］，存在前驱期的患者中72%可依据前驱症状正确预测头痛发作［6］。因此，前驱期的存在，一定程度上预警了即将到来的偏头痛发作。过去通常认为TTH是由于压力、情绪、睡眠等社会心理因素诱发，且几乎在所有人的一生中都会经历偶发性TTH，此种轻型TTH对患者的影响很小，无需特殊关注。但后续研究证实，至少在TTH的严重亚型中存在神经生物学基础［3］。然而，在TTH 中是否存在类似于偏头痛的前驱期，是否存在预警性症状能够预测TTH 的发作，目前尚无研究聚焦。本文所述TTH的前驱症状定义同偏头痛，即头痛前48 h内出现的自主神经功能改变、感知觉超敏等非痛性症状。本研究旨在探讨偏头痛与TTH 前驱症状出现率差异及其预测效能。

1 资料与方法

1.1 临床资料纳入2020-07—2021-07 于武汉大学人民医院头痛门诊就诊的偏头痛患者和TTH 患者，均经神经科医生系统检查后根据国际头痛分类第3 版（The International Classification of Headache Disorders，3rd edition，ICHD-3）进行临床诊断。

入组标准：（1）年龄18～60 岁；（2）符合ICHD-3 中分类的偏头痛/TTH 诊断标准；（3）神经系统发育正常。

排除标准：（1）合并其他神经和精神疾病者；（2）镇痛药物过量应用史者；（3）预防性用药超过2种者；（4）药物依赖或滥用者，包括酒精和吸烟相关；（5）伴其他类型头痛或混合性头痛者；（6）不识字者；（7）既往脑损伤史者。

1.2 头痛相关数据收集对所有患者进行头痛特征评估，如病程、头痛频率、部位、持续时间、先兆、用药史、合并类型头痛、药物过量应用史、诱发/缓解因素等。人口统计学因素包括年龄和性别。使用疼痛视觉模拟评分（visual analog scale，VAS）评估头痛严重程度，医院焦虑抑郁量表（hospital anxiety and depression scale，HADS）评估患者的焦虑/抑郁状态，偏头痛失能程度评估问卷（migraine disability assessment，MIDAS）和头痛影响测试问卷（headache impact test-6，HIT-6）评估头痛导致的生活质量下降程度。

1.3 前驱症状评估将前驱症状分为神经精神症状、一般躯体症状、消化道症状、睡眠节律变化、感觉症状和其他症状进行评估，问卷共包含32 种既往已报道的可能出现的前驱症状。采用半结构化问卷，以便患者补充其他未提及的前驱症状。最后询问患者出现以上前驱症状时，是否有预感头痛将要发作；若存在预感，其准确性如何，以评估前驱症状的预测效能。

1.4 统计学分析使用SPSS 25.0 进行统计学分析。计量资料若符合正态分布以均数±标准差（±s）表示，若为非正态资料以M（P25，P75）表示。组间比较依据分布情况和方差齐性进行方差分析或两独立样本的Mann-Whitney U 检验。计数资料以百分率（%）表示，采用行×列表χ2检验进行分析。当n＜40 或T＜1 或超过20%的理论数据＜5 时，采用Fisher确切概率法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

共招募偏头痛患者73例，根据排除标准，9 例患者被排除，纳入64 例；招募TTH 48 例，排除4例，纳入44例。

2.1 头痛特征64例偏头痛患者年龄（35.6±11.5）岁，女49 例（76.6%），TTH 组年龄（34.2±12.8）岁，女33例（75.0%），2组间年龄与性别相匹配。偏头痛组和TTH 组VAS 评分（6.8±1.6 vs 4.2±1.7，P＜0.001）、MIDAS 评分（23.7±26.0 vs 11.5±21.0，P=0.011）和HIT-6评分（62.9±6.0 vs 54.9±10.3，P＜0.001）差异有统计学意义。2组间病程、发作频率、头痛持续时间等项目比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 前驱症状偏头痛与TTH患者前驱症状发生率分别为87.5%、75.0%，二者间差异无统计学意义（P=0.124）。然而，偏头痛与紧张型头痛平均前驱症状数量（7.0 vs 4.3，P=0.004）、通过前驱症状预测头痛比例（42.2% vs 15.9%，P=0.006）差异有统计学意义。见表1。在纳入研究的32 种前驱症状中，疲乏（54.7%）、颈强直（45.3%）、头晕（45.3%）、激惹（43.8%）、焦虑（42.2%）、恶心（40.6%）在偏头痛患者中发生率较高（发生率＞40.0%）；焦虑（47.7%）和疲乏（43.2%）在TTH中发生率较高（图1）。2组发生率差异存在统计学意义的前驱症状分别为畏光（P=0.004）、畏声（P=0.005）、颈强直（P=0.043）、恶心（P=0.010）、头晕（P=0.043）、激惹（P=0.040）。见表2。

表1 偏头痛与紧张型头痛特征信息比较Table 1 Comparison of headache characteristics between migraine and tension-type headache

表2 偏头痛与紧张型头痛前驱症状差异比较 ［n（%）］Table 2 Comparison of premonitory symptoms between migraine and tension-type headache ［n（%）］

2.3 前驱症状预测性偏头痛组中42.2%（27例）的患者前驱症状具有预测头痛能力，而TTH中这一比例仅为15.9%（7例）。虽然偏头痛前驱症状被认为可以预测头痛发作，但具有预测性的前驱症状在不同患者之中异质性较强，发生比例较低，其中打呵欠（22.2%）、疲乏（22.2%）、焦虑（25.9%）、头晕（22.2%）、视力模糊（22.2%）的预测性相对较高（图2）。TTH前驱症状预测性较低（15.9%），不作进一步分析。

图2 具有预测性的偏头痛前驱症状百分比Figure 2 Percentage of predictive migraine premonitory symptoms

2.4 前驱症状数量的相关性分析在偏头痛患者中，前驱症状数量与MIDAS 分值呈中度相关（r=0.522，P＜0.001），与HIT-6 分值（r=0.368，P=0.003）、HADS-A 分值（r=0.393，P=0.001）、HADS-D 分值（r=0.390，P=0.001）呈弱相关，而与病程、发病年龄、VAS 评分不相关，见表3。在TTH 患者中，前驱症状数量与MIDAS 分值（r=0.0.428，P=0.004）、HIT-6 分值（r=0.444，P=0.003）、HADS-A 分值（r=0.409，P=0.006）、HADS-D分值（r=0.463，P=0.002）均呈弱相关性，而与病程、发病年龄、VAS评分不相关。见表4。

表3 偏头痛前驱症状数量相关性分析Table 3 Correlation analysis of the number of migraine premonitory symptoms

表4 紧张型头痛前驱症状数量相关性分析Table 4 Correlation analysis of the number of tension-type headache premonitory symptoms

3 讨论

虽然目前仅在偏头痛中提出了明确的前驱期概念，但本研究中TTH 也存在类似前驱症状。下面将对偏头痛与TTH 中存在差异的前驱症状进行进一步探讨。

3.1 畏声本研究中畏声是偏头痛常见的前驱症状，而在TTH 中发生率较低。畏声也是ICHD-3偏头痛诊断标准规定的偏头痛伴随症状，通常认为无害的声刺激在偏头痛患者中变得令人不快或过于响亮。在偏头痛患者中，畏声可能与对特定声音不耐受有关，并具有恐惧等情感成分［8］。早期临床研究表明，偏头痛患者的听觉刺激在皮层水平发生异常处理，可能与缺乏习惯化（lack of habituation）有关［9］，这一理论在后续研究中得到进一步证实［10-11］。由此推测，偏头痛习惯化的缺乏可能在头痛期前即已经存在。这也与偏头痛患者发作间期缺乏习惯化的结论相一致［12］。此外，畏声也与皮肤异常性疼痛（cutaneous allodynia）高度相关［13］，说明偏头痛各种感觉超敏症状之间并非互相隔绝独立，而可能由中枢机制整合后产生，且这种中枢机制在前驱期即已激活。相对而言，TTH 患者前驱期畏声的比例明显较低，仅占13.6%。在既往电生理研究中，TTH患者很少出现习惯化的缺乏［12］，这可能是畏声低发生率的原因之一。而伴畏声的TTH 患者，可能具有更高的头痛频率［14］。

3.2 畏光与畏声相似，偏头痛患者前驱期即可出现畏光。视觉诱发电位（visual evoked potentials，VEP）的习惯化缺乏已证实是偏头痛发作间期的常见表现［15］。影像学研究进一步揭示了偏头痛患者发作间期对光刺激缺乏习惯化和皮层过度兴奋，且三叉神经痛觉刺激增强了视皮层的多感觉整合［16］。与畏声类似，偏头痛患者前驱期畏光，可能与偏头痛脑习惯化的缺乏有关。在以畏光为前驱症状的偏头痛患者中，以硝酸甘油诱发头痛发作后，楔叶右视觉皮层（BA18）、右中央前回、BA4区均被显著激活，此种激活显著高于前驱期无畏光患者［17］。

此外，临床研究发现，有先兆偏头痛患者前驱症状的出现率更高［18］。以强光为诱发因素的患者在前驱期和发作期均更有可能经历畏光［19］。由此可见，畏光不仅是偏头痛常见的伴随症状，且贯穿发生于偏头痛的各个阶段。而在TTH 中畏光相关研究相对罕见，仅在早期研究中发现偏头痛患者、TTH患者和健康对照组之间在发作间期造成不适的光波长存在显著差异［20］。

3.3 颈强直颈强直是既往研究中公认的较为有预测意义和代表性的前驱症状，在成人和儿童样本中均有较多报道［6-7，21］。本试验结论与既往研究结果一致，45.3%偏头痛患者前驱期出现颈强直。有趣的是，颈强直并非仅仅作为常见前驱症状受到关注，发作期经历颈强直的患者，也有更大概率存在明确前驱期［22］。在使用利扎曲普坦治疗的偏头痛患者中，伴颈强直的患者头痛缓解率较低［23］。已证实慢性和发作性偏头痛患者脑内5-HT 水平普遍升高［24］，利扎曲普坦作为颅内外血管5-HT1B和5-HT1D受体的选择性激动剂收缩颅内血管而发挥抗偏头痛活性［25］，而颈强直或许能通过肌肉僵硬度的变化影响感觉传入神经的会聚［26］，从而影响偏头痛治疗效果。

动物实验发现，下丘脑多巴胺能A11核的电刺激可显著抑制电刺激硬脑膜诱发的三叉神经颈复合体放电，且这种抑制作用是通过D2受体激活介导的［27］。而影像学研究已发现，偏头痛患者前驱期下丘脑后外侧存在激活［28］。前驱期下丘脑功能紊乱干扰上述抑制作用，有利于三叉神经颈复合体的痛觉传导。而三叉神经颈复合体二级神经元兴奋性增强促进了头痛患者的中枢敏化，这一过程的症状学解释即为皮肤异常性疼痛和颈强直［29］。前驱期下丘脑激活或许是前驱期颈强直的内在驱动因素。此外，有害的颈部传入信息可增加偏头痛和TTH患者头痛再现率［30］，这或许可以解释为何在偏头痛发作前和头痛发作过程中，许多患者报告颈强直存在。

偏头痛患者更倾向于表现出颈部肌肉的不平衡，这种不平衡既包括肌力产生，也涵盖肌肉活动［31］。在青少年颈痛和头痛相关性研究中发现颈痛只与偏头痛有关，而与TTH 无关［26］，这也从侧面印证了本试验结果，在临床调查中，前驱期存在颈强直的患者在TTH 中仅占25.0%。而关于颈强直应归于偏头痛前驱症状亦或伴随症状［32-33］，目前尚存在争议，需要更大样本量、严格时期划分的临床试验进一步证实。

3.4 头晕在包含5 111 例原发性头痛患者的大样本分析中，偏头痛患者头晕发生率明显高于TTH［34］，另一项临床研究则表明偏头痛与头晕显著相关［35］。与TTH 相比，前庭康复治疗后头晕的改善与前庭型偏头痛（vestibular migraine，VM）患者头痛的改善更加相关［36］。但在另一项临床研究中，使用体位描记术（posturography）对偏头痛和TTH 患儿进行姿势测量，头痛患儿的前庭通路发生了中枢改变，使得其平衡维持更加依赖于视觉输入［37］，这种改变在偏头痛和TTH 患儿中均得到证实。在另一项平衡觉的客观检查中，TTH和偏头痛患者的主观视觉垂直绝对偏差值均显著大于无痛对照组［38］。关于偏头痛和TTH 中头晕发生率，不一致的试验结论提示了更大样本临床研究的必要性。本研究中头晕是偏头痛较为特征和有预测意义的前驱症状，而在TTH中则并非如此。

偏头痛患者头晕可能与眼球异常运动有关，VM 患者中可见典型的垂直性位置性眼震和头晕［39］。小脑绒球/绒球旁叶（locculus and paraflocculus）是控制前庭核团和眼球运动的关键区域之一，在解剖学上与偏头痛通路相关。电刺激大鼠三叉神经节后，绒球旁叶浦肯野细胞受到部分抑制，这种抑制可能是导致VM的重要因素［40］。在VM患者中也发现枕叶磁共振波谱成像（magnetic resonance spectrum，MRS）乳酸峰的存在与非阵发性位置性眼震间存在显著相关［41］。然而，偏头痛与MRS 乳酸峰间的关联尚存在争议［42］。许多偏头痛患者前驱期即出现头晕，可能说明与此相关的前庭通路在头痛前期的激活。

3.5 恶心本研究中恶心被证实是偏头痛和TTH又一具有显著差异的前驱症状，2组发生率分别为40.6%、15.9%。既往研究中，恶心是偏头痛的预测因子之一，且具有高度特异性［43-44］，而TTH中则不存在这种关联［44］。在TTH中恶心或许更适合作为筛查标准［45-46］。

在偏头痛患者中，更高频率的恶心和更多的头痛症状与更严重的头痛影响相关［47］。早期分子研究发现，色氨酸耗竭会加重偏头痛患者的头痛和恶心，5-HT 合成减少或许是偏头痛患者发生恶心的内在机制［48］。而影像学研究则从不同维度对偏头痛恶心可能起源进行了阐述，包括孤束核、迷走神经背侧运动核和疑核在内的延髓背侧区域和导水管周围灰质（periaqueductal grey，PAG）在以恶心为前驱症状的偏头痛患者前驱期即存在激活，猜想恶心是偏头痛的中枢驱动症状［49］。

3.6 激惹激惹是一种以急躁、烦恼、易怒为特征的短暂而剧烈的情感障碍，常表现为对负面情绪的过度敏感和行为控制受损［50］，在各种神经精神疾病中并不罕见。本试验中前驱期有43.8%的偏头痛和22.7%的TTH患者存在激惹现象。虽然疼痛状态被认为与包括激惹在内的情绪变化有关，专注于激惹与头痛的关联研究仍然较为匮乏。在重度激惹的青少年患者中，右额上回的皮质厚度、灰质体积和局部旋转指数均降低，且这些指标与激惹性呈负相关［51］。抑制性控制相关区域的结构缺陷可能是激惹的神经生物学机制。

本研究局限性：纳入患者均为发作间期，对前驱症状描述存在回忆偏倚。未来将采用前瞻性头痛日记方法，以期减少偏倚。本研究仅纳入2020-07—2021-07于武汉大学人民医院就诊的头痛患者，因此样本量较小，后续试验将扩大样本量进一步分析。值得注意的是，TTH 目前暂无前驱期这一概念，而TTH 患者在头痛前48 h存在与偏头痛前驱症状类似的非痛性症状，且其出现率较高，前驱症状是否广泛存在于原发性头痛中仍需进一步讨论。