肢体远端缺血预处理联合高压氧治疗皮层下缺血性血管性痴呆疗效观察

贺宏梅 宋爱霞 杨金水 陈媛媛 李晓敏 仝真真 翟秀珍 薛 茜

河北北方学院附属第一医院，河北 张家口 075000

根据世界卫生组织的数据，全世界目前约有3 600 万痴呆患者，到2030 年和2050 年，这一数字将分别达到6 600万和1.15亿［1］。血管性痴呆（vascular dementia，VD）是仅次于阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的世界第二大类型的痴呆，约占痴呆患者的20%［2-3］。流行病学研究表明，65岁以上老年人的VD发生率为5%～10%［4-5］。VD 的发病率随年龄呈指数增长，据估计发病率每5.3 年翻一番［6-7］。VD 严重影响患者的生活质量，痴呆的治疗费用巨大，给社会和家庭造成沉重负担［8-9］。随着人们预期寿命的增加，VD 作为一种公共卫生问题已逐渐受到关注。皮层下缺血性血管性痴呆（subcortical ischemic vascular dementia，SIVD）是VD 的主要原因，由小血管疾病和灌注不足引起［10-11］。SIVD 的特点是脑小血管不完全闭塞或腔隙性梗死，并伴血脑屏障破坏和炎症侵袭。研究表明，RIC 可改善SIVD 患者认知功能，降低炎症因子表达［12-13］。高压氧（hyperbaric oxygen，HBO）治疗是在高于标准大气压的条件下吸入97%～100%的氧气，通常被认为1.5～3.0标准大气压是安全有效的［14-15］。HBO 在40 a 前首次被推荐作为一种治疗方法，现在已被用于治疗多种疾病。研究表明HBO 可有效治疗VD［16］。最近的一项荟萃分析还表明，可以推荐HBO疗法作为治疗VD的一种有效且安全的辅助疗法［17］。然而，其确切的机制仍不清楚。目前关于RIC 联合HBO 治疗SIVD未见报道，本研究旨在为SIVD治疗提供新的思路。

1 资料与方法

1.1 临床资料本研究经河北北方学院附属第一医院医学伦理委员会批准，所有纳入研究患者均签署书面知情同意书。选取2019-06—2020-06 河北北方学院附属第一医院神经内科门诊和住院筛查的108例患者，其中40例不符合入选标准，22例拒绝参加被排除，余46例符合入选标准的参与者被分配到联合组（n=24）或高压氧组（n=22）。由于依从性差或未能进行随访而排除6 例，最后40 例患者完成12 周的治疗，联合组与高压氧组各20 例。2组基线特征比较无显著性差异（P＞0.05）。见表1。

表1 2组基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data between the two groups

1.2 纳入及排除标准纳入标准［18］：（1）年龄50～80 岁；（2）认知障碍持续至少3 个月；（3）根据《精神障碍诊断和统计手册》第4 版中血管性痴呆的诊断标准进行诊断，简易智力状态检查量表（MMSE）得分10～26；蒙特利尔认知评估（MoCA）得分＜26；临床痴 呆评分（CDR）得分1～2。（4）所有符合临床标准的患者均接受脑MRI 检查。MRI 纳入标准：中度至重度白质病变（根据Fazekas 评分量表，评分≥2），或多发（≥3）小幕上皮下梗死。排除标准：（1）不符合纳入标准的患者，诊断为其他原因的痴呆，如阿尔茨海默病和路易体痴呆；（2）有其他重大病史，如心、肝、肾或造血系统严重原发病，或精神疾病患者；（3）3个月内包括目前正在参加其他药物临床研究试验者；（4）患者入组前3 个月内无法完成神经心理学测试（如严重失语症、肢体残疾）；（5）病情严重，对药物的效能不能给出正确的评价者；（6）使用多奈哌齐、美金刚等可能会影响认知功能药物者；（7）拒绝签署知情同意书者。

1.3 方法2组患者入院后均接受基础治疗，包括抗血小板、降脂、降压降糖等。HBO组在基础治疗方案上给予高压氧治疗，使用烟台冰轮三舱七门多人空气加压舱，面罩吸氧，压强设为0.2 MPa，吸氧0.5 h后，暂歇10 min，再继续吸氧0.5 h，1 次/d，持续12 周。联合组患者在HBO 组方案上给予肢体远端缺血预处理（脑心健远程缺血预适应训练仪A2B，严格按照说明书操作），将患者双侧上肢收缩压迅速加压到200 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），持续5min（缺血期），然后进行5 min放气（再灌注期），形成一个循环，每次接受5个循环训练，每天2次持续12周。

1.4 观察指标神经心理学评估：（1）情绪评估：采用汉密尔顿抑郁量表（HAMD）、神经精神量表（NPI）等进行评估。（2）认知功能评估：采用简易精神状态量表（MMSE）、蒙特利尔认知评估（MoCA）、临床痴呆评定量表（CDR）、日常生活活动能力（ADL）等进行评估。认知功能评估主要包括五个领域：记忆、语言、注意力、执行功能和方向。HVLT1 及时记忆、HVLT2延迟记忆和HVLT3识别记忆已通过霍普金斯言语学习测验修订版（HVLT-R）进行测试。语言的使用和流利度已通过口语流畅性测验（COWAT）进行测试。注意和执行功能已通过连线测验A 和B（TMT-A 和TMT-B）和符号数字转换测验（SDMT）进行测试。空间感知和定向能力通过线方向判断（JLO）进行检查。分别于治疗前后由同一人员在神经内科门诊行神经心理学评估。

炎症因子测定：于治疗前及结束时抽取清晨空腹肘静脉血5 mL于肝素钠管，3 000 r·min-1离心10 min，取上清液置于EP管，置于—70 ℃冰箱保存，避免反复冷冻，应在室温下解冻并确保样品均匀地充分解冻，使用采用酶联免疫吸附试验法测定血清白介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平，比浊免疫测定法测定血清C 反应蛋白（hs-CRP）水平，检测过程严格按照试剂使用说明进行操作。

1.5 统计学方法使用SPSS 20.0 统计软件处理分析数据，计量资料描述采用均数±标准差（±s）形式，服从正态分布采用t 检验，计数资料以率（%）描述，采用卡方检验，对2 组间基线数据进行分析。治疗前和治疗后的数据采用配对t检验，由于样本量较小，使用协方差分析比较2 组效果。所有假设检验均采用双尾法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前神经心理学评估及炎症因子治疗前2 组神经心理学评估及炎症因子水平差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 2组患者治疗前神经心理学评估及炎症因子比较 （±s）Table 2 Neuropsychological evaluation and comparison of inflammatory factors in the two groups before treatment （±s）

表2 2组患者治疗前神经心理学评估及炎症因子比较 （±s）Table 2 Neuropsychological evaluation and comparison of inflammatory factors in the two groups before treatment （±s）

项目HAMD评分MMSE评分MoCA评分CDR评分HVLT1评分HVLT2评分HVLT3评分COWAT评分TMT-A评分TMT-B评分SDMT评分JLO评分ADL评分NPI评分hs-CRP（mg/dL）IL-6（pg/mL）TNF-α（pg/mL）联合组（n=20）5.23±2.51 23.73±3.42 18.71±4.12 1.43±0.65 12.984.43 2.99±2.61 6.98±2.31 5.96±3.78 125.99±69.96 262.99±102.98 19.99±9.99 17.99±7.96 25.99±2.76 2.53±1.18 2.81±0.93 16.91±2.39 5.99±1.16 HBO组（n=20）5.98±3.99 22.93±4.21 18.86±4.97 1.63±0.82 13.35±5.63 2.53±2.80 6.23±2.55 5.97±3.65 147.98±45.99 252.99±95.95 23.99±11.89 17.98±5.76 25.61±2.31 1.84±1.08 2.99±0.80 16.97±2.99 5.84±0.98 t值0.711 0.659 0.103 0.854 0.231 0.537 0.974 0.008 1.175 0.317 1.152 0.004 0.472 1.929 0.656 0.070 0.441 P值0.481 0.513 0.918 0.398 0.819 0.594 0.336 0.993 0.247 0.752 0.257 0.996 0.640 0.061 0.516 0.944 0.661

2.2 2 组治疗前后神经心理学评估及炎症因子水平对比联合组HVLT-R、COWAT、TMT-A、TMT-B、JMO在治疗12周后有显著性差异（P＜0.05），HBO 组HVLT-R、TMT-B 治疗后有显著性差异（P＜0.05），见表3。

表3 2组治疗前后神经心理学评估及炎症因子对比 （±s）Table 3 Comparison of neuropsychological evaluation and inflammatory factors before and after treatment in the two groups （±s）

表3 2组治疗前后神经心理学评估及炎症因子对比 （±s）Table 3 Comparison of neuropsychological evaluation and inflammatory factors before and after treatment in the two groups （±s）

P值0.019 0.021 0.028 0.785 0.294 0.037 0.596 0.534 0.453 0.798 0.779 0.546 0.428项目HVLT1 HVLT2 HVLT3 COWAT TMT-A TMT-B SDMT JLO ADL NPI hs-CRP IL-6 TNF-α联合组（n=20）治疗前12.98±4.43 2.99±2.61 6.98±2.31 5.96±3.78 125.99±69.96 262.99±102.98 19.99±9.99 17.99±7.96 25.99±2.76 2.53±1.18 2.81±0.93 16.91±2.39 5.99±1.16治疗后16.99±4.29 4.98±3.18 8.98±1.99 8.39±3.54 82.99±27.98 200.17±90.98 21.98±9.99 23.99±4.91 25.96±1.65 1.99±0.98 1.76±1.46 16.59±6.92 5.90±1.28 t值2.908 2.163 2.934 2.098 2.552 2.044 0.629 2.869 0.041 1.574 2.713 0.195 0.233 P值0.006 0.037 0.006 0.043 0.015 0.048 0.532 0.007 0.967 0.124 0.010 0.846 0.817 HBO组（n=20）治疗前13.35±5.63 2.53±2.80 6.23±2.55 5.97±3.65 147.98±45.99 252.99±95.95 23.99±11.89 17.98±5.76 25.61±2.31 1.84±1.08 2.99±0.80 16.97±2.99 5.84±0.98治疗后17.83±5.91 4.92±3.43 7.96±2.26 5.68±2.99 129.37±63.32 191.21±83.99 22.21±8.99 19.36±7.96 25.15±1.42 1.92±0.87 2.86±1.90 16.23±4.53 5.61±0.83 t值2.455 2.414 2.271 0.275 1.063 2.167 0.534 0.628 0.758 0.258 0.282 0.609 0.800

2.3 2组神经心理学评估协方差分析2组疗效的协方差分析表明，联合组患者在JLO上的表现优于HBO组（P＜0.05），见表4。

表4 2组神经心理学评估协方差分析 （±s）Table 4 Covariance analysis of neuropsychological assessment of two groups （±s）

表4 2组神经心理学评估协方差分析 （±s）Table 4 Covariance analysis of neuropsychological assessment of two groups （±s）

神经心理学评估HVLT1 HVLT2 HVLT3 COWAT TMT-A TMT-B SDMT JLO联合组（n=20）17.97±1.08 4.84±0.91 8.98±0.56 6.42±0.68 106.37±13.86 202.13±17.98 23.16±1.76 23.95±1.28 HBO组（n=20）16.37±1.06 4.82±0.89 7.86±0.51 5.85±0.69 126.36±13.59 205.35±17.91 20.95±1.71 19.06±1.32 F值0.981 0.486 2.029 1.551 1.265 0.654 1.295 3.099 P值0.514 0.928 0.073 0.182 0.312 0.806 0.295 0.011

3 讨论

SIVD 是最常见的血管性痴呆类型，确切发病机制未完全明确，但公认脑缺血缺氧是主要病因，目前尚无有效治疗方法。海马是学习记忆的重要结构，对脑缺血缺氧极其敏感，脑缺血缺氧极易导致海马神经元凋亡，从而使学习记忆能力下降，所以，尝试采取HBO、RIC 等简便易操作的干预措施，是值得努力探索的方向，以减轻患者病情、改善认知功能。RIC 具有简单、无创、成本低的巨大优势，最初用于心脏外科手术中的心肌保护，后期尝试用于肝、肺等其他重要器官的保护作用研究已有30 余年的历史［19］。RIC 通过间断的非致死量的远端肢体缺血刺激诱导大脑的缺血耐受，从而在后期脑缺血事件中尽可能保护神经元，减少神经细胞凋亡及坏死，减轻脑水肿，改善预后的一种干预措施［20］。HBO治疗作为改善认知功能的治疗手段，临床应用较广泛，可满足受损脑组织的氧气供应需求，缓解脑部缺氧性损伤，同时降低颅内压，加速患者脑神经与脑血管再生［21］。

大量研究表明，HBO 疗法可改善痴呆患者的认知功能［22］。SHAPIRA 等［23］发现，高压氧疗法可通过减少神经炎症而改善认知功能。研究表明HBO 疗法可通过减少P38/MAPK 信号通路的磷酸化抑制海马神经元凋亡，从而改善认知功能。本研究中HBO 组与联合组认知功能治疗后均有不同程度改善，与相关研究结论一致［24］。分析原因，SIVD 患者脑微血管完整性破坏、脑灌注减少，受损区域脑组织无氧代谢增加，ATP耗竭能量短缺最终导致神经元凋亡。脑组织无能量和氧气储备，而HBO可以提供神经元修复及受损功能恢复所需要的能量/氧。HBO有助于修复脑血管和改善脑血流循环，诱导轴突白质再生，刺激轴突生长，促进轴突再生所需的血管生成。HBO还可通过增强神经元和胶质细胞的线粒体功能改善细胞代谢，减少神经元凋亡，减轻氧化应激，甚至可以促进内源性神经干细胞的神经再生。总之，HBO 可能从多种机制发挥改善认知功能的作用［25］。

SIVD认知功能降低与微小血管低灌注引起的血脑屏障破坏、神经炎症有关［26-27］。血浆hs-CRP、IL-6、TNF-α是SIVD 中最常研究的炎症标志物。hs-CRP 是肝脏中对IL-6 产生反应的急性期反应物，已被广泛用作血管炎性生物标志物［28］。研究表明，血管性痴呆的风险随着炎症因子的增加而增加。而RIC 具有抗炎和增加脑血流量作用，可能促进抗炎级联反应、减少促炎性细胞因子合成［29］。RIC在肢体发生短暂缺血发作，在大脑远程诱导缺血保护，有助于改善脑缺血［30］，并增加细胞及组织对随后有可能发生的更严重缺血事件的抵抗力［31］，降低了缺血性卒中的复发［32-33］，假设RIC能抑制系统炎症，也能有效改善SIVD 患者的认知功能。临床研究发现，基因芯片技术分析既往发生过短暂性缺血性疾病志愿者发现血浆中促炎因子相关基因减少，抗炎因子基因增加。预处理可降低健康成年男性血液中性粒细胞活性，减少中性粒细胞黏附至血管内皮的功能，改善外周免疫细胞功能及数目结合，降低炎症因子表达［34］。本研究显示，尽管2组治疗前后IL-6、TNF-α水平差异无统计学意义，但联合组IL-6、TNF-α较HBO组更低，且联合组患者hs-CRP 治疗前后有显著性差异（P＜0.05），证明联合治疗可以降低炎症因子表达，与当前研究结论一致。联合组在治疗12周后HVLT-R、COWAT、TMT-A、TMT-B 较治疗前差异有统计学意义（P＜0.05），表明联合治疗可有效改善患者的视觉空间觉和空间定向能力，而HBO组仅在HVLT-R、TMT-B差异有统计学意义（P＜0.05）。2 组疗效的协方差分析表明联合组患者在JLO 上的表现优于HBO 组（P＜0.05），表明联合治疗对于SIVD 患者认知功能改善较单纯HBO 治疗更全面，联合治疗是改善SIVD相关认知功能减退的有效方法。

RIC联合HBO治疗是改善SIVD患者认知功能可行且有效的方法。本研究也有一些局限性，首先，病例数少，尽管其他原因的痴呆患者被排除在外，但混合性痴呆的参与者仍不能被完全排除；其次，观察期短仅持续12周。观察更长时间和获取更大的样本量进行进一步的试验是有必要的。