甲状腺功能亢进合并非浸润性突眼患者的眼表分析

李艳，梁静

（天津市第四中心医院 眼科, 天津300140）

甲状腺功能亢进症（以下简称甲亢）是由于甲状腺腺体功能亢进，合成和分泌甲状腺激素过多，引起以神经、循环、消化等系统兴奋性增强和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征[1]。其眼部表现分为2 类：一类为非浸润性突眼，病因与甲亢所致的交感神经兴奋性增加有关；另一类为浸润性突眼，即甲状腺相关眼病（thyroid associate ophthalmopathy, TAO），病因与眶周组织的自身免疫性炎症反应有关。TAO 不仅可以累及眼眶结缔组织导致眼球突出、压迫性视神经病变及眼球运动障碍等，还可累及包括眼睑、泪腺、结膜和角膜在内的眼表系统，出现眼红、畏光、流泪和异物感等症状。已有研究证实，约65.2%～85.0% TAO 患者合并有干眼[2-3]。但临床上，甲亢合并非浸润性突眼的患者也常常会有眼表不适，推测其可能存在眼表损伤。为了明确这部分患者的眼表状况，本研究系统观察甲亢合并非浸润性突眼患者眼表结构的相关表现，总结其发病特征和相关因素，为临床正确的诊断和治疗提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月—2018年6月在天津市第四中心医院被诊断为甲亢合并非浸润性突眼患者63 例63 眼（观察组）。其中，男性16 例，女性47 例；年龄20～55 岁，平均（37.54±13.61）岁；病程（16.21±5.45）个月。纳入同期健康体检者30 例30 眼（对照组）。其中，男性7 例，女性23 例；年龄23～54 岁，平均（39.15±11.22）岁。两组研究对象的性别、年龄比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究遵循医学伦理学原则，经医院伦理委员会审核批准（批文号：SZXL-GD-13）。所有研究对象均取左眼为受检眼，在接受检查前均了解检查目的并签署知情同意书。

甲亢诊断标准[1，4]：①高代谢的症状和体征，如心悸、乏力、怕热、多汗、消瘦、易激动、食欲亢进等；②甲状腺体征：甲状腺肿和/或甲状腺结节；③血清激素：总甲状腺素（TT4）、游离甲状腺素（FT4）、总三碘甲腺原氨酸（TT3）、游离三碘甲腺原氨酸（FT3）升高，促甲状腺激素（TSH）降低（一般<0.1 mIU/L）。

非浸润性突眼患者纳入标准：①符合甲状腺功能亢进症诊断标准；②眼球突出度不超过18 mm；③年龄20～55 岁。排除标准：①TAO 或可疑TAO，如眼球突出度> 18 mm、睑裂> 11 mm 或上睑距瞳孔中央距离> 7 mm、眼外肌受累、视神经病变等[5]；②高度近视、干眼、睑缘炎、睑板腺功能障碍、过敏性结膜炎、翼状胬肉病史；③角膜接触镜配戴史、眼部手术或外伤史；④糖尿病、干燥综合征或风湿免疫系统疾病；⑤既往接受放射治疗和糖皮质激素治疗者；⑥妊娠或哺乳期患者；⑦其他影响甲状腺和眼表功能的疾病。

1.2 方法

1.2.1 眼干燥症症状评估采用眼表疾病指数（ocular surface disease index, OSDI）评估干眼症状，研究对象根据近1周眼部情况作答。问卷共12题，计0～100 分。其中，0～12 分为正常，13～22 分为轻度，23～32 分为中度，33～100 分为重度[6]。

1.2.2 眼表指标检查选择上午9:00～10:00，在安静、暗光环境下，检查室保持温度（25±2）℃、湿度（41±6）%，按以下步骤进行眼表指标检查。①SLM-8E 型裂隙灯显微镜（重庆康华瑞明科技股份有限公司）观察研究对象的结膜充血程度、角膜是否透明、角膜上皮是否完整。结膜充血评分标准参照赵家良等[7]制定的眼部体征评分量表：0 分，无充血；1 分，轻度血管扩张；2 分，弥散的血管扩张充血，近穹窿部明显；3 分，多数球结膜血管扩张充血，弯曲走行；4 分，几乎所有的球结膜血管明显扩张充血，观察不到巩膜的瓷白色。②角膜荧光素染色评分（fluorescein staining score, FL）：用无菌0.9%氯化钠注射液湿润荧光素钠试纸（天津晶明科技有限开发公司），将浸湿部分轻轻接触研究对象下方睑结膜，嘱其自然瞬目数次后平视正前方，在裂隙灯显微镜钴蓝光下观察角膜上皮着染情况。评分参考文献[8]的方法，将角膜分为4个象限，每个象限0 ～3 分。0 分，无 染 色；1 分，散在点状染色；2 分，较密集的染色点；3 分，密集染色点或斑片状染色。③泪膜破裂时间（tear break-up time, BUT）：上述检查完成后，嘱研究对象自然瞬目数次后平视正前方，钴蓝光下记录从最后一次瞬目到角膜出现黑斑或黑线的时间；重复3 次，取平均值。④泪液分泌试验（SchirmerⅠ试验）：自然状态下将检测滤纸（5 mm×35 mm，天津晶明科技有限开发公司）头端反折，挂于患者下睑中外1/3 交界处5 min，记录滤纸条浸湿长度。

1.2.3 突眼体征检查[9]①眼球突出度测量：检查者与研究对象相对而坐，研究对象平视正前方，检查者将Hertel 眼球突出度测量器（苏州六六视觉科技股份有限公司）的凹槽架于研究对象颞侧眶缘，保持水平，从两平面镜中观察角膜顶点所对的刻度，即为眼球突出度。②睑裂高度测量：研究对象平视正前方，用直尺测量经过中央瞳孔映光点的上、下睑缘之间的距离。③上睑退缩测量：正常上睑缘位于上方角膜缘下1～2 mm，高于此即为上睑退缩。研究对象平视正前方，检查者用直尺测量12 点位角膜缘与上睑缘之间的距离。④眼睑闭合不全测量：让研究对象尝试闭眼，用直尺测量中央上、下睑缘之间的距离。所有检查均由同一位经验丰富的眼科医师完成，重复测量3 次，结果取平均值。

1.2.4 瞬目检查[10]研究对象取坐位，平视正前方电视屏幕，环境照明为150 lux，观看距离220 cm，观看时间为5 min。使用DSC-RX100 索尼相机（日本索尼公司）摄像记录每分钟的完全瞬目次数和不全瞬目次数。

1.2.5 眼表面积（ocular surface area，OSA）测量[11]研究对象取坐位，先用IOL Master®500 光学生物测量仪（德国Carl Zeiss 公司）测量角膜白到白距离（white to white, WTW），单位为mm。再用DSCRX100 索尼相机拍摄平视时眼外观照片。将照片导入Image J 图像分析系统（美国国家心理健康研究所），描绘出睑裂区面积，即为OSA，单位为pixel（见图1）。再以WTW 为参考，计算mm 与pixel 的转换公式，换算出实际面积，单位为mm2。

图1 眼表面积测量示意图

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 18.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）或中位数（四分位数间距）[M（QR）]表示，比较用t检验或Mann-Whitney 秩和检验；计数资料以构成比（%）表示，比较用χ2检验；相关分析用Pearson 法或Spearman 法。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组突眼体征比较

观察组63 例患者均表现有不同程度眼球突出和睑裂高度增加，33 例（52.38%）出现上睑退缩，5 例（7.94%）出现眼睑闭合不全。观察组眼球突出度、睑裂高度、上睑退缩与对照组比较，差异有统计学意义（P<0.05）；两组眼睑闭合不全比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 两组突眼体征比较

2.2 两组瞬目指标比较

观察组与对照组瞬目频率比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组完全瞬目次数、不全瞬目次数比较，差异有统计学意义（P<0.05），观察组完全瞬目次数减少，不全瞬目次数增加。见表2。

表2 两组瞬目频率、完全瞬目次数、不全瞬目次数比较

2.3 两组眼表指标比较

两组OSDI 评分、BUT、结膜充血评分、FL、OSA比较，差异有统计学意义（P<0.05），观察组OSDI 评分、结膜充血评分、FL、OSA 高于对照组，观察组BUT 短于对照组；观察组SchirmerⅠ试验与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

表3 两组眼表指标比较

2.4 观察组患者眼表指标与突眼体征的相关性

相关性分析显示，眼球突出度、睑裂高度、上睑退缩与OSA 呈正相关（P<0.05），随着眼球突出度、睑裂高度、上睑退缩的增加，OSA 明显增大；OSA 与BUT 呈负相关（P<0.05），与FL 呈正相关（P<0.05），与结膜充血无相关性（P>0.05），随着OSA 的增大，BUT 缩短、FL 增高。不全瞬目与眼球突出度、睑裂高度、BUT、FL 无相关性（P>0.05）；不全瞬目与上睑退缩呈正相关（P<0.05），随着上睑退缩程度的增加，不全瞬目次数增加；不全瞬目与结膜充血呈正相关（P<0.05），随着不全瞬目次数的增加，结膜充血程度增加。见表4。

表4 观察组患者眼表指标与突眼体征的相关性

3 讨论

眼表的解剖学定义为上、下眼睑缘灰线之间、眼球表面全部的黏膜上皮。因其表面由泪膜覆盖，故眼表的解剖学概念，应该包括角膜上皮、结膜及与稳定泪膜相关的附属器[12]，是由连续而完整的上皮、神经、免疫和内分泌系统所联系而成完整的功能单位。这一功能单位对维持视觉质量和保护内眼结构十分重要。

眼表组织持续暴露于外界环境，其暴露面积直接决定着作用于眼表的刺激因素的多少。健康人眼表面积在正常范围，泪液的产生、流动、排出的过程处于动态平衡，可以有效冲刷和防御有害物质的侵袭，保护眼表的完整性[13]。眼表面积增大可使泪膜脂质层过薄，泪液蒸发加快[14]，被认为是引起眼表刺激症状和视疲劳的原因之一[15]。本研究观察组患者较对照组研究对象的OSA 增大、BUT缩短，且OSA 与BUT 呈负相关的结果，也支持上述理论。甲亢时，由于交感神经兴奋性增加，导致眼肌功能过强。眼外肌的过度收缩导致眼球突出，使两眦角相对眼球靠后，水平位的眼表暴露增多；而Müller 肌的过度兴奋可使上睑位置上移导致上睑退缩，从而使睑裂高度增加，进一步增加眼表的暴露面积。本研究结果也显示，甲亢合并非浸润性突眼的患者OSA 增大程度与眼球突出度、睑裂高度和上睑退缩呈正相关，进一步验证了上述理论。

非表面麻醉性SchirmerⅠ试验得出的是滤纸刺激引起的泪液分泌量，用于评估主泪腺的分泌功能。本研究观察组SchirmerⅠ试验与对照组比较差异无统计学意义，考虑可能是由于非浸润性突眼患者发病机制与TAO 的炎症性损伤不同，通常没有泪腺的受累，故泪液分泌功能尚在正常范围。

正常睁眼时，泪腺分泌的泪液通过眼睑的剪切力均匀地拉伸到眼球表面；闭睑时，又通过眼轮匝肌的收缩，将多余的泪液及泪膜中的废弃物“泵”入泪囊。因此，规律而完整的瞬目运动可以帮助完成泪膜的物质交换，保持眼表湿度的动态平衡。瞬目频率降低时，瞬目间隔延长，眼表暴露时间增加，从而使泪液过度蒸发，导致泪膜不稳定[16]。人眼的瞬目主要受代偿机制影响，当眼表干燥时可以反射性地增加瞬目以代偿不适[17]。TAO患者角膜敏感性下降，故反射性瞬目减少[18-19]。本研究观察组患者瞬目频率在正常范围，但不全瞬目次数明显增加，且不全瞬目次数与上睑退缩程度和结膜充血程度呈正相关，表明由于上睑退缩可以导致瞬目运动不完全，从而使泪液不能完整涂布覆盖于角结膜，从而引发眼表炎症[20]。但不全瞬目次数与BUT 和FL 无相关性，提示BUT 的改变可能是多种因素作用的结果，并非仅由瞬目不全引起。

综上所述，本研究通过观察甲亢合并非浸润性突眼患者眼表结构的相关表现，发现其由于眼球突出、上睑退缩和睑裂增宽，导致眼表暴露面积增大和不全瞬目次数增加，容易继发蒸发过强型干眼而出现眼表损伤。提示在临床工作中应当重视这类患者，予以相关的检查，做到早发现、早干预，避免严重并发症的发生。