血清Ang-2和PGRN与老年重症肺炎合并呼吸衰竭患者预后的关系

韩振坤，尹彦斌，姜素文，吴霄迪

[天津市第三中心医院（天津市重症疾病体外生命支持重点实验室）急诊科，天津300170]

随着社会的发展和科技的进步，人口老龄化和耐药现象日趋严重，重症肺炎已成为威胁老年患者健康的疾病之一，主要指因致病菌感染诱发的肺实质疾病。重症肺炎临床表现为呼吸困难、气喘、心动过快等症状，易合并呼吸衰竭等并发症，具有病情复杂、进展快、预后差等特点，严重威胁患者生命安全[1-2]。临床以对症治疗为主，如针对病因的抗感染治疗、吸氧、抗炎、平喘及化痰等方式，但其治疗周期长，预后不佳[3]。与常规正压通气相比，经鼻高流量鼻导管湿化氧疗可通过润湿气道、促进排痰及增强供氧效果等纠正呼吸衰竭，但因患者病情复杂、器官衰竭及免疫力低下等因素，治疗仍存在一定的局限性[4]，因而及时监测和评估患者治疗效果和预后情况，对提高疗效、改善生活质量，降低病死率等方面具有重要作用。血清学指标因其检测方便、敏感性高等被临床广泛应用于疾病诊断和预后评估。血管生成素2（Angiopoietin 2, Ang-2）归属于促血管生成家族，其可通过特异性识别内皮细胞酪氨酸激酶受体（Tie）-2 发挥修复和重塑血管功效[5]。且有研究表明[6]，血清Ang 在呼吸类疾病中呈异常表达水平。颗粒蛋白前体（Progranulin, PGRN）是多功能生长因子，其在维护正常细胞、组织的增殖、再生及防御等过程发挥作用，且其与炎症、感染及免疫等生理病理过程息息相关[7]。王娜等[8]证实，血清PGRN 在慢性阻塞性肺疾病明显提高，推测血清Ang-2 和PGRN 与重症肺炎的发生、发展及预后评估有关。但其具体应用于重症肺炎合并呼吸衰竭的研究相对较少，因而本文研究血清Ang-2 和PGRN 与经鼻高流量氧疗治疗的老年重症肺炎合并呼吸衰竭患者预后的关系，旨在为临床诊断、制定方案及预后评估等提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

前瞻性选取2017年4月—2020年2月天津市第三中心医院收治的老年重症肺炎合并呼吸衰竭患者302 例作为研究对象。根据患者28 d 转归情况，将其分成存活组224 例和死亡组78 例。其中，男性202 例，女性100 例；年龄60～80 岁，平均（69.34±3.59）岁；基础疾病：高血压36 例、高血脂39 例、42 例糖尿病。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及其家属签署知情同意书。

1.1.1 纳入标准①所有患者经病理诊断确诊为重症肺炎合并呼吸衰竭。其中重症肺炎诊断标准[9]主要标准：需要行机械通气；合并感染性休克需使用血管活性药物治疗。次要标准：呼吸频率≥30 次/min；氧合指数≤250；多肺叶浸润；低体温；白细胞计数降低；血小板计数降低；低血压，需要液体复苏；意识障碍或定向障碍；合并氮质血症。符合1 个主要标准，3 个次要标准诊断为重症肺炎。②呼吸衰竭[10]：动脉血氧分压< 60 mmHg 伴或不伴二氧化碳分压> 50 mmHg；年龄≥60 岁；③病历资料齐全、完整。

1.1.2 排除标准①合并支气管扩张、哮喘或先天性肺疾病等；②合并肝、肾、心脏器官衰竭；③合并患有自身免疫系统疾病、血液系统疾病或恶性肿瘤；④近3 个月服用免疫抑制剂或激素；⑤过敏体质或常规药物过敏；⑥不能完成治疗疗程或不配合。

1.2 治疗方法

本研究治疗方案均由同一团队进行，根据老年患者行常规抗炎、止咳、平喘及化痰等操作，同时使用费雪派克PT101AZ 型号呼吸湿化治疗仪（新西兰费雪派克公司），给予所有患者经鼻高流量鼻导管湿化氧疗，具体参数为：氧流量10～60 L/min，气体温度37℃，氧浓度30%，根据患者实际情况和血气分析指标等调整参数。

1.3 血清Ang-2和PGRN水平检测

于患者治疗前、治疗后1 d 及治疗后7 d 采集空腹外周血4 ml，应用美国Thermo 公司Heraeus Fresco 21 型号微量离心机，速度3 000 r/min，温度-5℃，时间10 min，取上清液，应用雷度RT-6000 酶标仪检测血清Ang-2 和PGRN 水平，试剂盒购自北京绿源伯德生物科技有限公司。

1.4 基线资料

研究人员采用问卷收集患者基线资料：性别、年龄、体重指数（BMI）、高血压、糖尿病、高血脂、吸烟史及饮酒史等；血常规、降钙素原、氧合指数及急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ（APACHEⅡ），其中APACHEⅡ评分系统[11]包括急性生理评分、年龄及慢性健康评分等维度，总分为71 分，分值越高，提示患者病情越严重。

1.5 质量控制

研究人员自行设计调查问卷，收集患者相关病例信息，指导患者或其家属填写相关和补充相应基线资料，但不得有暗示性语言干扰填写独立性，并由双人复核录入；血液学指标应用经校正和性能验证合格的仪器测定，以确保基线资料收集的可靠性和准确性。

1.6 统计学方法

数据分析采用SPSS 25.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）或均数和四分位数[M（P25，P75）]表示，比较用t检验或方差分析或重复测量设计的方差分析，进一步的两两比较用LSD-t检验；计数资料以构成比（%）表示，比较用χ2检验；影响因素的分析采用Logistic 回归模型，绘制受试者工作特征（ROC）曲线。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者血清Ang-2和PGRN水平比较

存活组与死亡组患者在治疗前、治疗后1 d、治疗后3 d 及治疗后7 d 血清Ang-2 和PGRN 水平比较，采用重复测量设计的方差分析，结果：①不同时间的血清Ang-2 和PGRN 水平有差异（F=102.331和201.230，均P=0.000）；②两组血清Ang-2 和PGRN水平有差异（F=156.454 和267.341，均P=0.000），存活组较死亡组低；③存活组和死亡组血清Ang-2 和PGRN 水平变化趋势有差异（F=88.041 和165.200，均P=0.000）。见表1、2。

表1 两组患者血清Ang-2的比较 （g/L，±s）

表1 两组患者血清Ang-2的比较 （g/L，±s）

组别存活组死亡组n 224 78治疗前3.29±0.68 5.43±1.01治疗后1 d 3.11±0.32 5.07±1.03治疗后3 d 3.09±0.34 4.87±0.96治疗后7 d 2.98±0.45 3.56±0.87

2.2 两组患者基线资料单因素分析

两组患者的性别、年龄、BMI、高血压、糖尿病、高血脂、吸烟史、饮酒史、血小板计数、血肌酐、ALT、AST、氧合指数比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组患者的白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、白细胞介素-10、白细胞介素-6、C 反应蛋白、血沉、降钙素原及APACHEⅡ评分比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 两组患者基线资料比较

表2 两组患者血清PGRN的比较 （ng/ml，±s）

表2 两组患者血清PGRN的比较 （ng/ml，±s）

组别存活组死亡组n 224 78治疗前106.89±12.34 159.91±13.01治疗后1 d 99.78±10.34 140.34±12.04治疗后3 d 87.24±8.39 130.57±10.40治疗后7 d 69.43±8.45 109.34±13.87

2.3 老年重症肺炎合并呼吸衰竭患者死亡的危险因素

以单因素分析中差异有统计学意义的指标为自变量，以治疗后28 d 是否存活为因变量，行非条件Logistic 回归分析，结果显示：APACHEⅡ评分[=1.379（95% CI：1.094，1.737）]、治疗前血清Ang-2 [=2.255（95% CI：1.810，2.808）]和治疗前血清PGRN [=1.493（95% CI：1.206，1.849）]是死亡的危险因素（P<0.05）。见表4。

表4 老年重症肺炎合并呼吸衰竭患者死亡影响因素的Logistic回归分析参数

2.4 血清Ang-2和PGRN预测预后诊断效能

以治疗前血清Ang-2 和PGRN 作为检验变量，以治疗后28 d 是否存活为状态标量，以“1-特异性”为X 轴，以敏感性为Y 轴绘制得ROC 曲线（见图1）。根据ROC 曲线可得，血清Ang-2 诊断临界值为4.10 ng/ml，其对应的敏感性为69.64%（95% CI：0.619，0.748），特异性为61.54%（95% CI：0.543，0.658），ROC 曲线下面积（AUC）为0.790（95% CI：0.735，0.846）； 血清PGRN诊断的临界值为133.27 g/L，其对应的敏感性为70.54% （95% CI：0.635，0.746），特异性为62.82%（95% CI：0.551，0.677），AUC 为0.764（95% CI：0.710，0.818）；在最佳临界切点时，平行联合检测的敏感性为84.82%（95% CI：0.737，0.901），特异性为58.97%（95% CI：0.528， 0.632）， AUC 为0.872 （95% CI： 0.834，0.911），均有一定的预测价值。

图1 血清Ang-2和PGRN预测预后诊断效能ROC曲线图

3 讨论

老年人具有呼吸道和腺体退行性萎缩、肺廓清能力降低及免疫机能减退等特征，与青壮年相比，更易感染病原菌而诱发重症肺炎，同时重症肺炎合并呼吸衰竭症状较为隐匿，仅表现咳嗽、胸闷及心动过速等，若不及时诊治，将会恶化成多器官衰竭综合征，严重威胁患者生命安全[12-13]。目前临床行常规抗炎、止咳、平喘及化痰等操作对症治疗，同时本文引入经鼻高流量鼻导管湿化氧疗，与常规正压通气比较，其不仅可降低呼吸机相关性肺炎等并发症发生率，而且还可有效冲洗鼻部解剖死腔，润湿气道，促进痰液排出，降低肺部耗氧量，增强供氧效果，纠正呼吸衰竭，但患者预后仍有一定的局限性[14]。因而，客观、方便、准确地评估患者病情严重程度和预后，对合理制定和调整治疗方案、提高治疗效果及改善患者生存条件等具有重要的价值。APACHEⅡ评分是目前评估危重症患者病情和制定治疗方案的主要指标，其可根据急性生理评分、年龄及慢性健康评分等方面综合评估患者病情进展[15]。亦有研究表明[16]，其在重症肺炎预后的应用价值，但其评分系统较为复杂，有一定的局限性。血清学指标因具有客观、实时、便捷等特点，已成为疾病诊断、预测的主要研究方向，且血清Ang-2 和PGRN 的表达与重症肺炎和并呼吸衰竭的发生、发展有关[17-18]，因而本文研究血清Ang-2 和PGRN 与经鼻高流量氧疗治疗的老年重症肺炎合并呼吸衰竭患者预后的关系，旨在为临床研究提供依据。

根据患者28 d 转归情况，病死率为25.83%，而王新平等[19]研究119 例重症肺炎合并呼吸衰竭患者，病死率为26.05%，与本文研究一致。两组患者的白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、白细胞介素-10、白细胞介素-6、C 反应蛋白、血沉、降钙素原及APACHEⅡ评分比较有差异，且Logistic 分析显示，APACHEⅡ评分是预后死亡的独立危险因素。APACHEⅡ评分是目前临床应用最广泛的病情和预后评分方法，且评分愈高，病情越严重。陈亮等[20]证实，APACHEⅡ评分升高是老年患者重症肺炎预后不良的独立危险因素。

检测两组患者不同治疗时间血清Ang-2 和PGRN 水平，治疗前、治疗后1 d 和治疗后7 d 存活组患者血清PGRN 和Ang-2 浓度低于死亡组，治疗后7 d 血清Ang-2 和PGRN 低于治疗前和治疗后1 d，治疗后1 d 血清Ang-2 和PGRN 水平低于治疗前，且Logistic 回归分析治疗前血清PGRN 和Ang-2 均为预后不良的独立危险因素，提示存活组患者体内炎症反应水平随着治疗的推进而逐步降低，而死亡组患者却维持较高炎症水平，不同时间点血清Ang-2 和PGRN 水平与病情严重程度和预后有关。分析认为，血管生成素是一类分泌型生长因子，其中Ang-2 具有促炎作用，在重症肺炎进程中，过量释放的血清Ang-2 可激活前列腺素和血管内皮细胞因子，增加血管通透性，加重炎症反应[21]；同时Ang-2 可诱导活性氧簇生成巨噬细胞和核因子，增强C 反应蛋白等炎症因子释放量，放大炎症效应，最终损伤器官，造成重要脏器官衰竭，危及患者生命安全，而重症肺炎本身是炎症反应类疾病，炎症程度与病情严重程度相关，汪江等[22]研究重症肺炎患者炎症反应表明，疾病组血清Ang-2 水平明显高于正常对照组，且治疗后其水平明显降低，证实不同时间血清Ang-2 可反映病情的发生、发展。PGRN 是半胱氨酸类分泌蛋白，在炎症、肿瘤及伤口愈合等生理病理过程发挥重要作用，在多种细胞中均有表达，研究发现[23]，PGRN 可通过与2 型肿瘤坏死因子受体特异结合，阻断肿瘤坏死因子表达促炎效应，抑制中性粒细胞浸润作用而发挥抗炎效果，徐晓鸿等证实[24]，PGRN 与白细胞计数、中性粒细胞计数等炎症因子呈正相关，且在慢性阻塞性肺疾病中呈异常升高状态，其表达水平与病情严重程度呈正相关，可作为疾病严重程度和预后的重要指标。根据ROC 曲线可得，血清Ang-2 诊断临界值为4.10 ng/ml，其对应的敏感性为69.64%，特异性为61.54%，AUC 为0.790；血清PGRN 诊断的临界值为133.27 g/L，其对应的敏感性为70.54%，特异性为62.82%，AUC 为0.764；在最佳临界切点时，平行联合检测的敏感性为84.82%，特异性为58.97%，AUC 为0.872，均有一定的预测价值，因而针对上述诸指标，临床需制定适宜的干预措施，以改善预后，改善患者生活质量。首先需检测患者入院后血清Ang-2 和PGRN 水平，辅以APACHE II 评分，共同评估患者病情，制定适宜的针对性治疗方案；治疗过程中需密切关注患者病情转归情况，密切监测Ang-2 和PGRN 水平动态变化，预测病情转归，实时调整治疗方案，改善预后，延长患者生存期。本次研究对象仅限于本院就诊的302 例重症肺炎合并呼吸衰竭患者，研究案例数和样本量均较少，需纳入多中心样本对象，已验证本文结果的准确性和可靠性。

综上所述，血清Ang-2 和PGRN 与老年重症肺炎合并呼吸衰竭预后有关，监测其水平对病情诊断、治疗和预后具有重要的临床意义，临床应根据其指标水平积极制订干预措施，以预测和评估重症肺炎合并呼吸衰竭病情转归，改善患者生活质量，降低患者病死率。