中国ST 段抬高型心肌梗死患者溶栓治疗的院内结局事件分析

吴超，张晓玉，于梅，高晓津，杨进刚，许海燕，吴元，宋雷，乔树宾，胡奉环，李卫，赵延延，金辰，杨跃进，代表中国急性心肌梗死注册登记研究组

急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）具有较高的致残率和致死率，其病理生理过程决定了缩短心肌总缺血时间、尽早达到有效心肌再灌注是STEMI救治的核心[1]。直接经皮冠状动脉介入治疗（PPCI）被认为是早期开通梗死血管的优选方法[1-3]，但其开展受就诊医院的医疗条件、地理位置及技术能力的限制，难以在我国众多基层医院推广[4-5]。目前国内外指南均认为，溶栓治疗具有快速、简便的优点，若首次医疗接触（FMC）至经皮冠状动脉介入治疗（PCI）开通梗死相关血管（IRA）≥120 min，则应在FMC 后10～30 min 内行静脉内溶栓治疗[1-5]。

在溶栓药物的选择方面，目前指南推荐首选特异性纤溶酶原激活剂，如重组人组织型纤溶酶原激活物阿替普酶（rt-PA）和重组人纤溶酶原激活剂瑞替普酶（r-PA）[1-3]。然而China-PEACE 研究发现，2001～2010 年，我国不具备PCI 条件的医院中90.2%的溶栓患者仍在使用尿激酶[6]。到目前为止，我国STEMI 患者的溶栓治疗现状以及不同溶栓药物的血管再通率和安全性尚不明确，需要大样本的研究来证实。

中国急性心肌梗死（CAMI）注册研究是一项大规模、前瞻性、多中心、开放的临床注册研究[7]。本研究拟对其中STEMI 患者溶栓治疗的现状以及不同溶栓药物在住院期间有效性及安全性进行评估，从而为我国STEMI 患者的溶栓治疗提供一定依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究数据均来自CAMI 注册研究。2013 年1 月1 日至2014 年9 月30 日，CAMI 注册登记研究连续入选STEMI 患者18 381 例，其中1 743 例患者接受溶栓治疗，本研究回顾性纳入其中分别接受尿激酶、rt-PA、r-PA 溶栓治疗的STEMI 患者共1 691 例，并依此分为尿激酶组、rt-PA 组和r-PA 组。CAMI 注册登记研究已通过国家心血病中心、阜外医院伦理委员会的书面批准。

1.2 终点事件及相关定义

治疗有效性终点：包括临床判断溶栓成功、住院期间全因死亡、再发心肌梗死、脑卒中。其中临床判断溶栓成功定义为：（1）心电图抬高的ST 段于溶栓2 h 内回降＞50%；（2）胸痛程度于溶栓2 h 内缓解一半以上；（3）溶栓2 h 内出现再灌注性心律失常；（4）血清肌酸激酶同工酶（CK-MB）峰值提前出现在发病14 h 内。

治疗安全性终点：包括总出血事件、致死性出血事件。总出血事件的定义：记录在病历中的可疑或已证实的出血，需要就医或医疗关注的出血，可以是以下任一项相关：（1）血红蛋白下降≥ 3 g/L；（2）输全血或浓缩红细胞；（3）出血部位的干预或手术以逆转/停止或纠正出血（如外科手术夹闭或寻找出血点，球囊成形术封住撕裂的动脉，消化道出血的内窥镜电凝止血）；（4）需要止血治疗。致死性出血的定义：导致患者死亡的直接原因为脑出血或其他部位大出血。

1.3 统计学方法

采用SAS 9.4 进行分析。连续性变量使用Kolmogorov-Smirnov 进行正态检验。符合正态分布的计量资料用均数±标准差表示，多组间比较采用方差分析；不符合正态分布的计量资料用中位数（P25，P75）表示，多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验；计数变量采用频数（%）表示，组间比较采用χ2检验；采用Logistic 多元回归模型寻找与治疗有效性及安全性终点的相关变量。采用双侧检验，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

三组患者基线临床资料（表1）：纳入的1 691 例STEMI 患者中，662 例（39.1%）接受尿激酶治疗，276 例（16.3%）接受rt-PA 治疗，753例（44.5%）接受r-PA 治疗。尿激酶组患者与rt-PA 组、r-PA 组相比多来自二级医院，入院 N末端 B 型利钠肽原（NT-proBNP）中位数水平最高，P均<0.05。rt-PA 组患者相对于尿激酶组与r-PA 组患者，合并危险因素（高脂血症、吸烟、饮酒）的比例及入院CK-MB 中位数水平最高，P均<0.05。

表1 三组患者基线临床资料[例(%)]

三组患者住院期间治疗情况（表2）：溶栓药物剂量在尿激酶组为150（150，150）mU，在rt-PA 组 为100（50，100）mg，在r-PA 组 为36（36，36）mg。三组患者93.0%以上均接受了阿司匹林、氯吡格雷治疗。rt-PA 组接受普通肝素、质子泵抑制剂（PPI）治疗比例较其他两组均高（P<0.001），接受低分子肝素、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）治疗比例最低，P均<0.001。入选的1 691 例患者中，仅471 例（27.9%）于发病后3 h 内接受溶栓治疗，仅153 例（9.0%）于溶栓后24 h 内接受冠状动脉造影检查。

表2 三组患者住院期间治疗情况[例(%)]

院内终点事件发生情况（表3）：总体1 691例STEMI 患者中，临床判断溶栓成功共1 329 例（78.6%），死亡130 例（7.7%），再发心肌梗死12例（0.7%），脑卒中15 例（0.9%），出血62 例（3.7%），致死性出血5 例（0.3%）。其中，尿激酶组临床判断溶栓成功率低于rt-PA 组及r-PA 组（69.2% vs.83.0% vs.85.3%，P<0.001），但出血事件发生率亦为最低（0.9% vs.2.9% vs.6.4%，P<0.001）。三组患者之间致死性出血发生率差异无统计学意义（P>0.05）。亚组分析中，尿激酶组、rt-PA 组、r-PA组分别有174 例（26.3%）、65 例（23.6%）、232 例（30.8%）于发病3 h 内接受溶栓治疗。不论溶栓距发病时间≤3 h 或＞3 h，r-PA 组临床判断溶栓成功率均为最高，尿激酶组最低，P均<0.001；对于出血事件而言，若溶栓距发病时间≤3 h 则三组间院内发生率差异无统计学意义（P>0.05）；当该时间＞3 h，r-PA 组发生率最高，尿激酶组最低（P<0.001）。

表3 三组患者溶栓成功率及住院期间终点事件的比较[例(%)]

Logistic 多因素回归分析（表4、5）：临床判断溶栓成功方面，rt-PA（OR=2.05，95%CI：1.42～2.95，P<0.001）、r-PA（OR=2.38，95%CI：1.82～3.12，P<0.001）效果优于尿激酶，男性优于女性（OR=1.46，95%CI：1.07～2.00，P=0.018）；出血事件方面，使用rt-PA（OR=3.38，95%CI：1.08～10.55，P=0.036）、r-PA（OR=8.77，95%CI：3.56～21.60，P<0.001）较使用尿激酶而言出血风险更高。此外使用低分子肝素以及入院Killip 心功能分级≥Ⅱ级的患者，院内出血风险相对较低，而使用PPI 患者院内出血风险相对较高。

表4 患者临床判断溶栓后冠状动脉再通Logistic 多因素回归分析

表5 患者院内总出血事件Logistic 多因素回归分析

3 讨论

尽早开通梗死相关冠状动脉、尽可能挽救濒临坏死心肌是改善STEMI 患者预后的关键。近年来，欧美与我国陆续发布的STEMI 管理指南均强调了溶栓治疗可明确提高无法早期行PCI 的STEMI 患者的生存预后[1-3]。

目前，临床上用于溶栓治疗的药物种类繁多，主要分为两大类：一类是非特异性纤溶酶原激活剂，以尿激酶为主要代表；另一类是特异性纤溶酶原激活剂，以rt-PA 和r-PA 为主要代表。我国最新溶栓药物指南认为尿激酶血管再通率低于特异性纤溶酶原激活剂且并发症发生率高，因此推荐基层医院首选特异性纤溶酶原激活剂[4]。然而，上世纪80、90年代有小规模临床研究表明，尿激酶与rt-PA 相比，虽然梗死相关血管再通率低于后者，但在院内主要终点事件及出血相关并发症方面，二者无显著差异[8-11]。而r-PA 因其对血凝块穿透力更强，被广泛认为溶栓能力较rt-PA 更具优势，但目前国内外相关研究均未证实其在短期死亡率等硬终点事件及出血并发症方面优于rt-PA[12-16]。

本研究中，尿激酶组患者的梗死相关血管临床判断再通率为69.5%，此结果与1997 年我国关于尿激酶治疗急性心肌梗死的大规模溶栓试验结果（73.5%）相近[17]，高于刘馨允[18]等研究结果（51.5%），这可能与本研究中采用溶栓后120 min 内ST 段回落而非60～90 min 有关。而r-PA 组患者梗死相关动脉再通率为85.3%，与2016 年国内发布的r-PA 治疗STEMI 多中心临床试验分析结果（89.3%）相近[19]。值得注意的是，虽然三组患者临床判断溶栓成功率有所不同，但在住院期间全因死亡、再发心肌梗死、脑卒中等“硬终点”事件方面相比无明显差异，原因可能为：（1）临床判断溶栓再通与冠状动脉造影判断溶栓再通间存在差异，前者无法完全反映解剖学层次上的冠状动脉再通；（2）较高的溶栓再通率所带来的生存获益可能主要反映在长期预后方面，院内结局差异不大。

出血是溶栓药物最主要的安全性指标。早在1989 年，Erlemeier 等[9]在一项入选232 例急性冠状动脉综合征患者的临床研究中发现，就溶栓后出血相关并发症方面，尿激酶与rt-PA 相比无明显差异。William 等[20]也认为，尽管尿激酶潜在致出血风险较高，但同期大型临床试验的结果未能显示尿激酶和rt-PA 在出血发生率方面的显著差异。但上述研究年代久远，样本量较小，其研究结果对目前溶栓治疗的借鉴意义有限。本研究发现，尿激酶、rt-PA与r-PA 的临床再通率均接近或超过70%，溶栓总体出血发生率<4%、致死性出血发生率约为0.3%。因此，三种溶栓药物再灌注治疗效果及安全性均较好。rt-PA 组、r-PA 组患者的溶栓再通率显著高于尿激酶组，但院内总出血事件发生率亦高于后者，且特异性纤溶酶原激活剂为其院内出血的独立危险因素。这一结果提示虽然特异性溶栓药物溶栓再通率较高，但其所引起的院内出血风险也较高。因此，溶栓治疗前应同时权衡溶栓药物的再灌注治疗效果和出血风险。此外，回归分析提示使用低分子肝素及Killip 心功能分级较高（≥Ⅱ级）的患者，院内出血风险较低。而使用PPI 患者院内出血风险较高，考虑可能与这部分患者合并更多高危出血因素有关。

毋庸置疑，溶栓效果有明确时间依赖性。本研究按照溶栓距发病时间将患者分为≤3 h 与>3 h 进行亚组分析。在溶栓距发病时间≤3 h，r-PA 组临床判断溶栓成功率为91.4%，出血风险虽有增加趋势，但差异无统计学意义；若溶栓距发病时间>3 h，r-PA 组溶栓成功率仍最佳，但出血风险较另外两组而言有所增加。由此可见，在≤3 h 就诊的患者中，r-PA 是最佳的溶栓选择；而在>3 h 就诊的患者中，则需综合考量溶栓效果和出血风险。据《2019 年中国成人急性ST 段抬高型心肌梗死医疗质量控制报告》指出，我国在溶栓药物的选择上，r-PA 占比已升至56.6%[21]，但仍低于2011 年英国r-PA、替奈普酶等第三代溶栓药物所占比例（71.3%）[22]。尿激酶临床判断的溶栓再通率虽最低，但也接近70%，并且出血发生率在三组中亦为最低。因此，若无法获得或经济条件无法负担特异性纤溶酶原激活剂，尿激酶可作为备用选择。

本研究还发现，溶栓距发病时间≤3 h 的患者比例仅为27.9%，而同期（2014 年）美国STEMI 患者30 min 内溶栓比例高达54%[23]，表明我国STEMI患者的溶栓治疗院前延迟现象仍然十分严重，同时鉴于近年我国急性心肌梗死发病率及病死率持续升高且农村等欠发达地区死亡率持续高于城市[24]，国内仍需进一步加强心肌梗死相关的知识宣传、促进患者尽早就诊，尽可能缩短再灌注治疗延迟时间。

综上所述，对于我国STEMI 患者治疗而言，尿激酶、rt-PA、r-PA 三种溶栓药物均有较好的再灌注治疗效果，且安全性较好。与尿激酶相比，后二者溶栓成功率更高，但院内出血事件也较多。值得注意的是，本研究采用临床指标判断溶栓效果，故再通效果判断可能与冠状动脉造影结果存在差异；此外仅就住院期间疗效和出血风险进行分析，后续仍需对三组患者进行长期随访，比较三种溶栓药物对STEMI 患者长期预后的影响，从而更好地为我国STEMI 患者行溶栓治疗提供依据。此外，加强健康教育，改善院前延迟，进一步优化再灌注治疗流程，改善STEMI 患者预后，是我国亟待解决的问题。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突