不同性别重症心力衰竭患者的临床特点及预后影响因素的分析

党彩静，张婧，韩蒙蒙，何珊，李奎宝，张涓，徐晓蓉，王欣，陈牧雷，赵文淑，徐琳

近年来，性别对心血管疾病的产生、临床表现、预后和治疗反应的不同影响受到越来越多的关注。心力衰竭（心衰）患者的性别差异涉及流行病学、病理生理、心衰类型和预后等多方面，临床研究显示女性心衰患者年龄大，伴高血压和非缺血性心肌病多，以射血分数保留的心衰（HFpEF）多见，预后好于男性[1-3]。重症心衰患者常合并多器官受损，需要更多临床关注。目前有关重症心衰研究较少，不同性别重症心衰特点及预后情况尚少见报道。本研究对重症心衰患者进行观察，旨在分析不同性别患者临床特点及预后影响因素，为临床评估提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

入选2011 年1 月至2016 年12 月于我院住院的NYHA 心功能分级Ⅲ～Ⅳ级的重症心衰患者848例。重症心衰定义为NYHA 心功能分级Ⅲ～Ⅳ级[4-5]。纳入标准：（1）年龄≥18 岁；（2）NYHA 心功能分级Ⅲ～Ⅳ级；（3）符合2016年欧洲心脏病学会（ESC）《急慢性心力衰竭诊断与治疗》指南[6]射血分数降低的心衰（HFrEF）、射血分数中间值的心衰（HFmrEF）、HFpEF 诊断：①心衰的症状、体征，左心室射血分数（LVEF）<40%为HFrEF；②心衰的症状、体征，N 末端B 型利钠肽原（NT-proBNP）水平升高（NT-proBNP>125 ng/L），左心室质量指数（LVMI）男性≥115 g/m2，女性≥95 g/m2或左心房容量指数（LAVI）≥34 ml/m2，若LVEF 40%～49%为HFmrEF，若LVEF ≥50%为HFpEF。排除标准:（1）急性心肌梗死、心原性休克、肺源性心脏病、先天性心脏病；（2）妊娠期或哺乳期女性；（3）预期寿命<1 年，如患有肿瘤等。

1.2 研究方法

收集患者入院时的临床资料，包括性别、年龄、伴随疾病、用药情况等一般临床资料，血红蛋白、白蛋白、心肌肌钙蛋白I（cTnI）、血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、血尿酸、NT-proBNP 等实验室指标。超声心动图参数：LVEF、左心室舒张末期内径、左心室收缩末期内径、左心房前后径等，计算体重指数、肌酐清除率（Ccr）、左心房容积指数和左心室质量指数。于2019 年8 月通过电话或门诊进行随访，以患者全因死亡为观察终点，记录其发生时间。

1.3 统计学分析方法

采用SPSS26.0对数据进行统计学分析。计数资料采用例数和百分比表示，组间比较采用χ2检验。正态分布计量资料采用（）表示，组间比较采用独立样本t检验和单因素方差分析（ANOVA）；偏态分布计量资料采用中位数（P25，P75）表示，组间比较采用非参数检验（Mann-Whitney 检验）。Cox 回归分析重症心衰患者全因死亡影响因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般临床资料比较（表1）

表1 不同性别重症心力衰竭患者一般资料比较[例（%），中位数（P25，P75）]

基线资料：中位随访时间41（1 d，93 个月）个月。失访56 例，纳入分析792 例，随诊率93.4%。其中女性290 例，男性502 例，平均年龄（70.8±11.5）岁；NYHA 心功能分级Ⅲ级400 例，Ⅳ级392 例；HFrEF、HFmrEF、HFpEF 分别占45.6%（361 例）、18.3%（145 例）和36.1%（286 例）；全因死亡共345 例（43.6%），其中男性215 例（42.9%），女性130 例（44.8%）。

不同性别比较显示，男性以HFrEF 为主，NYHA 心功能分级Ⅳ级多见；女性以HFpEF 为主，NYHA 心功能分级Ⅲ级多见。在基础疾病方面，两者均以冠心病最多见，占50%以上。与男性患者相比，女性患者瓣膜病比例高，心肌疾病比例低，多伴有糖尿病和心房颤动病史长，而血红蛋白、Scr、Ccr、血尿酸低，两组比较差异均有统计学意义（P均<0.05）。NYHA 心功能分级Ⅳ级NT-proBNP 水平显著高于NYHA 心功能分级Ⅲ级（P<0.001），不同性别间NT-proBNP 水平差异均无统计学意义，详见图1。

图1 不同性别重症心力衰竭患者NT-proNBP 水平比较

不同类型重症心衰亚组比较：各类型心衰基础疾病均以冠心病为主约占55%。

HFpEF 组女性患者最多，基础疾病瓣膜疾病多，心肌疾病少，年龄最大，心房颤动比例最高，地高辛、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素II 受体拮抗剂（ARB）使用率最低；HFrEF以男性患者为主，基础疾病瓣膜病少，心肌疾病多，心房颤动比例最低，地高辛、β 受体阻滞剂、利尿剂和醛固酮受体拮抗剂（MRA）使用率最高，P均<0.05。三种类型心衰全因死亡率相似，男性与女性患者间比较差异无统计学意义（P>0.05）。三种类型心衰NT-proBNP 水平HFrEF 最高，HFpEF最低，这种差异在女性患者中更显著，详见表2～3、图2。

图2 不同类型重症心力衰竭患者NT-proNBP 水平比较

表2 男性重症心力衰竭患者亚组一般资料比较[例（%），中位数（P25，P75）

表3 女性重症心力衰竭患者亚组一般资料比较[例（%），中位数（P25，P75）]

2.2 重症心衰患者全因死亡预后影响因素的分析（表4）

表4 重症心力衰竭患者全因死亡Cox 回归多因素分析

Cox 回归分析显示年龄（HR=1.049，95%CI：1.028～1.070，P<0.001）、肾功能不全病史（HR=2.227，95%CI：1.522～3.258，P<0.001）、NT-proBNP ≥3 300 ng/L（HR=1.734，95%CI：1.202～2.501，P=0.003）是女性重症心衰患者全因死亡的独立影响因素。年龄、NYHA 心功能分级Ⅳ级、冠心病病史、糖尿病病史、血钠、NT-proBNP ≥3 300 ng/L、ACEI/ARB 类药物是男性重症心衰患者全因死亡的独立影响因素（P<0.05）。

年龄、NYHA 心功能分级 Ⅳ级、冠心病病史、血钠、ACEI/ARB 类药物、血红蛋白、血尿酸、NT-proBNP ≥3 300 ng/L、男性是总体重症心衰患者全因死亡的独立影响因素（这些影响因素与性别不存在交互作用，P>0.05）。

3 讨论

在真实世界中，女性心衰患者占47%～53%[7-8]，而在大规模临床试验中，女性心衰的比例较低，仅为28%左右[9]，其结果对女性患者可能存在偏倚。以往研究多是观察NYHA 心功能分级Ⅱ～Ⅳ级总体心衰患者的情况，单独对NYHA 心功能分级Ⅲ～Ⅳ级重症心衰的研究报道尚属少见。本研究观察了NYHA 心功能分级Ⅲ～Ⅳ级重症心衰患者并对不同性别心衰特点进行分析。从心衰类型看，男性心衰以HFrEF 为主，女性心衰以HFpEF 为主。不同性别重症心衰患者基础疾病均以冠心病更多见。女性重症心衰患者高龄多，中位年龄比男性高10 岁，NYHA 心功能分级Ⅲ级、糖尿病、心房颤动病史更多，血红蛋白、Ccr 和血尿酸较低。在用药方面，由于女性重症心衰患者心房颤动比例高，所以抗凝药物应用高于男性；女性HFpEF 为主，所以地高辛、ACEI/ARB 和MRA 应用较少，而男性患者以HFrEF为主，地高辛和MRA 应用更多。

有临床研究表明，与HFrEF 患者相比，HFpEF患者预后好[10]，而其他研究表明其死亡率和住院率相似[11-12]。Shah 等[13]对心衰住院患者5 年预后分析显示三种类型心衰预后相似，HFrEF 和HFpEF 患者心血管和心衰再住院风险高。本研究在重症心衰患者中观察到三种类型心衰预后相似，HFpEF 预后并不好于HFrEF，与Shah 等[13]结果一致，考虑与HFpEF 多为高龄女性，伴有肾功能不全等多种疾病所致预后较差有关。

Cox 回归分析显示，年龄、NYHA 心功能分级Ⅳ级、冠心病病史、血钠、ACEI/ARB 类药物、血红蛋白、血尿酸、NT-proBNP ≥3 300 ng/L、男性是总体重症心衰患者全因死亡的独立影响因素。

心衰是老年患者死亡和住院的主要原因，年龄是心衰和心血管疾病的主要危险因素。本研究显示年龄是重症心衰患者全因死亡的独立危险因素，老年患者更易暴露于高血压、代谢应激反应或缺血损伤等。且随着年龄增长心脏结构和功能也发生变化，如室间隔增厚和硬化，左心房扩张及心肌纤维化，从而导致心脏收缩和舒张功能障碍[14-15]。

利钠肽对心衰诊断和预后的判断价值已经得到广泛认可。NT-proBNP 能够更好地反应心脏压力和容量负荷的增加，半衰期长、更稳定。不管是HFrEF 还是HFpEF 患者，其对心衰患者1 年的全因死亡和再住院率均有预测价值[16]，但血浆水平容易受许多混杂因素的影响，如年龄、高血压、心房颤动、肾功能不全等。在一般人群中，女性心房利钠肽水平大约是男性的两倍[17]。而在心衰患者中，心房利钠肽水平的性别差异不一致，平均而言，男性利钠肽水平略高[18-19]。本研究显示NT-proBNP 与心衰严重程度相关，NYHA 心功能分级Ⅳ级NT-pro BNP水平明显高于NYHA 心功能分级Ⅲ级。在不同类型重症心衰患者中，HFrEF 患者NT-proBNP 显著高于HFpEF，这种差异在女性患者中更显著。NT-proBNP 在男性和女性患者中无明显差异。

有研究表明女性心衰患者多为HFpEF 类型，且预后较好，其他研究显示由于症状不典型和就医延迟，女性心衰患者总体生存率更差[1，3，20-21]。本组观察显示，性别是重症心衰患者预后的独立影响因素，男性患者全因死亡风险是女性患者的1.42 倍。亚组分析男性和女性患者预后的独立影响因素不同，但交互作用分析显示重症心衰患者预后的独立影响因素不存在性别差异，在随访期间女性重症心衰患者死亡率并不低，全因死亡风险与男性患者相当，预后不好。由于本研究女性以HFpEF 为主，且女性患者例数少，同时本研究属于单中心回顾性研究具有一定局限性，上述影响因素对重症心衰患者的预后作用需要大规模临床研究进一步明确。

综上所述，重症心衰患者男性以HFrEF 及NYHA 心功能分级Ⅳ级为主，年龄低，而女性以高龄、HFpEF 为主，NYHA 心功能分级Ⅲ级多。三种不同类型心衰患者男性和女性无明显差异，且预后相似。年龄、NYHA 心功能分级Ⅳ级、冠心病病史、血红蛋白、血尿酸、血钠、NT-proBNP ≥3 300 ng/L、ACEI/ARB 类药物、男性是总体重症心衰患者全因死亡的独立影响因素。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突