左束支区域起搏治疗慢性收缩性心力衰竭患者的有效性及安全性Meta 分析

成雨达，李玉军，齐金磊，刘金玉，王占启

对于心脏收缩不同步导致的慢性收缩性心力衰竭（心衰）患者，心脏再同步化治疗（CRT）是有效的治疗手段，目前取得了很大的进展。经典的CRT 主要指双心室起搏（BVP）。多项研究表明，BVP 可以使心脏收缩达到同步化，进而减轻心衰患者的症状及降低死亡率[1-2]，但操作复杂，失败率较高，且有近1/3 的患者无明显获益[3-4]。近年来，希浦系统起搏已成为CRT 领域的新研究热点，包括希氏束起搏（HBP）和左束支区域起搏（LBBAP）。HBP 可以使左右心室同步收缩[5-6]，是目前最理想的起搏模式，备受推崇，但由于解剖的局限性，起搏范围较狭窄，电极定位困难，且起搏阈值较高导致电池易耗竭，从而限制了其在CRT 中的进一步发展[6-7]。目前，有报道显示，LBBAP-CRT 治疗心衰取得了较好的疗效，但这些研究大多为单中心、小样本的研究[8-10]。本研究系统回顾LBBAP 治疗慢性收缩性心衰患者的相关研究，提取数据并进行Meta 分析，以探索LBBAP 治疗慢性收缩性心衰患者的有效性及安全性，为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入及排除标准

纳入标准：（1）研究对象：具有CRT 起搏适应证的慢性收缩性心衰患者，年龄≥18 岁；（2）研究类型：随机对照研究（RCT）、观察性研究；（3）干预措施：LBBAP；（4）结局指标：植入成功率、起搏阈值、NYHA 心功能分级、左心室射血分数（LVEF）、B 型利钠肽（BNP）、左心室舒张末期内径（LVEDd）、左心室收缩末期内径（LVESd）、QRS 波时限、并发症、心衰再住院率及死亡率。

排除标准：（1）以动物为研究对象的文献；（2）综述、病例报道、学位论文、Meta 分析、会议摘要；（3）重复的、数据不完整的、只有摘要或者不能找到全文的文献；（4）样本量<10 例；（5）随访时间<30 d。

1.2 文献检索及筛选

在PubMed、Cochrane Library、Web of Science、Embase 数据库输入检索词“left bundle branch pacing”、“left bundle branch area pacing”、“heart failure”，或在中国知网、万方数据库、维普数据库输入“左束支起搏”、“左束支区域起搏”、“心力衰竭”，检索2017 年1 月1 日至2020 年12 月31 日的相关文献。以PubMed 数据库为例，检索表达式为（left bundle branch pacing[Title/Abstract]）OR（left bundle branch area pacing[Title/Abstract]）AND（heart failure[Title/Abstract]）。最后进行人工检索，以期做到全面检索。在检索到的文献中，纳入关于LBBAP 治疗慢性收缩性心衰患者的文献，且患者年龄必须大于18 岁，阅读题目及摘要后排除与LBBAP 明显不相关的文献以及综述、病例报道、Meta 分析等，患者例数少于10例或随访时间不足30 d 的文献均排除在外。

1.3 提取数据及质量评价

由三名研究员仔细阅读纳入的文献，共同提取相关数据，如文献的第一作者、LBBAP 例数、男性占比等一般特征，并提取LBBAP 的疗效及安全性指标，如患者基线及随访时的NYHA 心功能分级、LVEF、LVEDd、LVESd、QRS 波时限、BNP 以及并发症、心衰再住院率和死亡率。由两名研究员用Cochrane 风险偏倚评估工具、纽卡斯尔-渥太华（NOS）量表分别对RCT 及观察性研究进行质量评价，由另外两名研究员进行核对。

1.4 统计学方法

在RevMan5.3 软件上输入连续性变量的均数、标准差及患者例数，计算出效应统计量均数差（MD）或标准MD（SMD）。若P值小于0.05，则认为该指标在LBBAP 治疗前后差异有统计学意义。若统计学参数I2在50%以上，则认为该指标合并后会产生较大的异质性，用随机效应模型，同时用敏感性分析（主要是逐篇剔除方法）或亚组分析的方法分析异质性较大的原因，以上Meta 分析结果用森林图呈现。当纳入文献数量≥9 篇时，可评估发表偏倚，主要用漏斗图表示。

2 结果

2.1 文献筛选结果及一般特征（图1、表1）

表1 纳入9 项研究的一般特征及质量评价

图1 文献筛选过程及结果

通过计算机共检索出172 篇文献，人工检索出0 篇文献。根据纳入和排除标准筛选后，最终纳入关于LBBAP 治疗慢性收缩性心衰的文献9 篇，包括8 篇英文文献[9-16]及1 篇中文文献[17]，共涉及23 个中心、537 例患者。

所有患者均符合CRT 起搏适应证，其中男性患者占57.6%，平均年龄（68.5±12.4）岁，LBBAP 术后平均随访时间为（8.3±6.0）个月。

2.2 左束支区域起搏治疗慢性收缩性心衰的有效性

Meta 分析结果表明：与基线相比，LBBAP 术后心衰患者的QRS 波时限明显缩短（MD=-48.52，95%CI：-63.71～-33.32，P<0.00001），去除研究对象为心衰不伴左束支阻滞（LBBB）的3 项研究[13,16-17]后，异质性明显降低（图2）。与基线相比，随访时心衰患者的LVEDd（MD=-7.54，95%CI：-11.34～-3.73，P=0.0001）及LVESd（MD=-13.62，95%CI：-16.31～-10.93，P<0.00001）明显改善，LVEF（MD=16.29，95%CI：12.09～20.49，P<0.00001）明显提高，NYHA心功能分级（MD=-1.35，95%CI：-1.61～-1.09，P<0.00001）明显降低，BNP 水平明显下降（SMD=-1.35，95%CI：-1.61～-1.09，P<0.00001），见表2。

表2 LBBAP 治疗慢性收缩性心力衰竭的疗效Meta 分析

图2 LBBAP 治疗慢性收缩性心衰的QRS 波时限Meta 分析

共4 项研究对比了LBBAP 与BVP 治疗慢性收缩性心衰的疗效[9-10,14-15]。Meta 分析结果表明：与BVP 相比，LBBAP 可以进一步缩短心衰患者的QRS 波时限（MD=-26.92，95%CI：-35.66～-18.18，P<0.00001），提 高LVEF（MD=8.10，95%CI：4.80～11.40，P<0.00001）及降低NYHA 心功能分级（MD=-0.61，95%CI：-0.78～-0.44，P<0.00001），改 善LVEDd（MD=-5.36，95%CI：-8.18～-2.25，P=0.0002），见表3。

表3 LBBAP 与BVP 治疗慢性收缩性心力衰竭的疗效比较Meta 分析

2.3 左束支区域起搏治疗慢性收缩性心衰的安全性

在纳入的9 项研究、537 例患者中，LBBAP 的总体成功率高，为88.8%（477/537）；其起搏阈值较低，且术中及随访时的起搏阈值差异无统计学意义（MD=-0.20，95%CI：-0.46～0.05，P=0.11000，表2）。平均随访（8.3±6.0）个月，并发症的发生率为6.1%（29/477），包括室间隔穿孔10 例（2.1%），导线脱落或移位5 例（1.0%），气胸3 例（0.6%），血肿、感染及左束支失夺获各2 例（0.4%），有4 例右束支损伤及1 例完全性房室阻滞，但均在24 h 内好转。随访过程中，LBBAP 术后心衰再住院率为3.6%（17/477），死亡率为2.3%（11/477），包括心血管死亡6 例（1.3%）、非心血管死亡3 例（0.6%）以及不明原因死亡2 例（0.4%）。

2.4 敏感性分析和发表偏倚

敏感性分析结果表明，当去除Li 等[16]的研究后，随访时间＞6 个月时的LVEF、起搏阈值再次合并后的异质性明显降低，其余指标的结果较为稳定，部分指标因纳入研究较少而未行敏感性分析。针对QRS 波时限的Meta 分析结果进行发表偏倚检测，漏斗图基本对称，无明显发表偏倚（图3）。

图3 QRS 时限的发表偏倚检测

3 讨论

左束支区域包括左束支主干及其各级分支，左束支的解剖个体间差异较大，从希氏束分叉点开始呈扇形张开，大多数左束支主干可分为左前、左后两支，少数分为三支[18]，因此，LBBAP 有较宽的起搏范围，使得定位相对容易且成功率高。此前有Meta 分析表明，HBP 治疗心衰患者的成功率约为80%[19-20]；本Meta 分析中LBBAP 的成功率为88.8%，明显高于HBP。Huang 等[8]首次将LBBAP运用于慢性收缩性心衰患者，发现起搏阈值较低，且随访过程中波动较小。蔡彬妮等[21]的研究纳入96 例LBBAP 患者，研究LBBAP 中远期导线的稳定性，其结果表明，与基线相比，LBBAP 中远期随访时的起搏阈值无明显变化，本Meta 分析得出了与之一致的结论。这可能是因为左束支区域主要由心肌组织组成，仅含有少量的纤维组织[22]，且根据Upadhyay 等[23]的研究，LBBB 最常见的阻滞部位是希氏内阻滞，因此，LBBAP 的起搏位点常位于阻滞点以下，无需较高的起搏电压穿透阻滞部位，起搏阈值较低且稳定。因此，LBBAP 治疗慢性收缩性心衰患者是可行的。

有研究表明，QRS 波时限缩短与心衰患者临床结局的改善相关[24]。本Meta 分析证实，LBBAP可以明显缩短QRS 波时限，表明LBBAP 可能会改善心衰患者的临床结局。本Meta 分析纳入4 项比较LBBAP 与BVP 疗效的研究，分析结果表明，与BVP 相比，LBBAP 可进一步缩短心衰患者的QRS波时限。分析可能原因是：BVP 为一种起搏心肌细胞的非生理性起搏，而LBBAP 是一种起搏传导系统的生理性起搏，故LBBAP 在改善超声心动图及临床结局方面优于BVP。理论上，LBBAP 会产生不典型右束支阻滞图形[25]，而HBP 是最为生理的起搏方式，在缩短QRS 波时限方面应该优于LBBAP，但在本Meta 分析纳入的一项观察性研究中，LBBAP 与HBP在缩短QRS 波时限方面的差异无统计学意义[14]；Hu等[26]在房室阻滞患者中比较LBBAP 与HBP 的疗效，也得出相似的结论。这可能是因为LBBAP 夺获左束支后，冲动可以经希氏束快速逆传或跨室间隔缓慢传导[25,27]，激动右心室。因此，本Meta 分析证实，LBBAP 能够改善心衰患者的收缩同步性，LBBAP 治疗慢性收缩性心衰患者是有效的，且在伴LBBB 的患者中效果更为明显。

LBBAP 术后并发症包括室间隔穿孔、导线脱落与移位、左束支失夺获、血肿、气胸、感染等，以室间隔穿孔较为多见，原因是左束支及其分支广泛分布于左心室心内膜下，且成功夺获左束支的标准尚不统一，使得导线进入深度不能精确掌握。另外，本Meta 分析描述了右束支损伤及完全性房室阻滞等并发症，均在1 d 内消失，因此，是否需要植入备用电极有待进一步研究。本Meta 分析描述的并发症发生率、心衰再住院率及死亡率均较低，且上述事件大部分来自于Vijayaraman 等[13]的研究，而我国研究中较少发生，可能是因为LBBAP 率先在我国开展[8]，技术上比其他国家成熟。综上，LBBAP 治疗慢性收缩性心衰患者是安全的。

本Meta 分析尚有如下不足：（1）纳入的9 项研究均为观察性研究，无RCT，且纳入的患者例数较少，降低了研究的可信度；（2）本Meta 分析虽然证明了LBBAP 治疗心衰患者的有效性，但仅纳入4 项比较LBBAP 与其他CRT（主要为BVP）疗效的研究，初步得出LBBAP 在治疗慢性收缩性心衰中优于BVP，但仍需要进一步行RCT 进行验证；（3）本Meta 分析所纳入研究的随访时间不够长，其远期安全性（如后期是否有血栓形成）尚待继续观察；（4）本Meta 分析纳入的研究中，有些安装备用电极，以防止右束支损伤后发生完全性房室阻滞，备用电极的植入可能会影响研究结果。

总之，本Meta 分析结果表明：（1）LBBAP 总体成功率高，起搏阈值低，且后期波动幅度小；（2）LBBAP 术后心衰患者的BNP 水平下降，QRS 波时限缩短，LVEDd 及LVESd 均明显改善，且NYHA心功能分级明显降低，LVEF 明显提高；亚组分析表明，与不伴LBBB 的患者相比，伴LBBB 的心衰患者起搏后QRS 波时限缩短更明显；（3）初步得出LBBAP 治疗慢性收缩性心衰的效果优于BVP，但有待进一步的临床研究验证；（4）LBBAP 术后并发症较少，心衰再住院率以及死亡率较低。

目前，BVP 仍然是治疗慢性收缩性心衰患者的经典CRT 方式。本Meta 分析证实，LBBAP 作为一种新型的CRT，用于治疗慢性收缩性心衰患者可行、有效、安全，提示LBBAP 可能会成为CRT 的一种备选方案，但需要进一步行多中心、大规模的RCT加以验证。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突