Eur Urol：雄激素受体剪接变异体7预测激素敏感型前列腺癌患者雄激素剥夺疗法的短期应答

吴开杰 介评

(西安交通大学第一附属医院泌尿外科，陕西西安 710061)

雄激素剥夺疗法(androgen deprivation therapy，ADT)是初发转移性前列腺癌(prostate cancer，PCa)的基石性治疗，但绝大多数患者在接受治疗1～2 年内仍不可避免地会出现疾病反弹，进展成难治的去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)，成为患者死亡的主要原因。雄激素受体剪接变异体7(androgen-receptor splice variant 7，AR-V7)是雄激素受体的一种异常剪接体，可表达一种C-端连接区域缺失、N-端区域仍保留转录活性的一种特殊蛋白，其异常表达可能是导致PCa发生去势抵抗的原因之一。但目前关于初发转移性激素敏感型前列腺癌(metastatic hormone-sensitive prostate cancer，mHSPC)患者穿刺标本中AR-V7表达阳性率及其阳性表达是否是预测ADT治疗效果的证据仍不充分。因此，近期发表于European Urology杂志上文章[LI H，ZHANG Y，LI D，et al.Androgen receptor splice variant 7 predicts shorter response in patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer receiving androgen deprivation therapy.Eur Urol，2021，79(6):879-886.]就初发mHSPC患者穿刺标本中AR-V7表达阳性率及其与ADT治疗期间无进展生存期、总生存期等肿瘤学结局之间的关系进行了前瞻性研究报道。

1 研究人群与方法

1.1 研究人群2016年4月至2017年9月期间于同济医院、哈尔滨医科大学附属第一医院、中国人民解放军总医院、广东省人民医院及珠江医院就诊的初发HSPC并ADT治疗前美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)评分小于3分的患者。高肿瘤负荷疾病定义为出现内脏转移和/或至少有4处以上骨转移并且至少有一处位于中轴骨和/或骨盆外。标准ADT治疗包括药物或手术去势联合口服抗雄药物(例如：比卡鲁胺)。既往接受经尿道前列腺电切、合并其他肿瘤的患者不纳入该项研究当中。此外，对于既往口服非那雄胺的患者，要求其在穿刺前及前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)检测前至少1周停用。

1.2 病理及免疫组化染色确诊时前列腺穿刺活检标本进行AR-V7及AR全长(full-length AR，AR-FL)染色，AR-V7抗体采用英国剑桥Abcam公司的兔单克隆抗体ab198394，稀释比例为1∶150；AR-FL抗体采用Abcam公司的兔单克隆抗体ab133273，稀释比例为1∶100。其中细胞核AR-V7表达阳性为免疫组化评分≥2分。

1.3 肿瘤学结局

1.3.1主要终点 ①疾病进展至CRPC时间。CRPC定义为在去势水平状态下疾病出现生化或临床/影像学进展。其中生化进展为连续3次复查PSA提示升高，复查间隔至少1周，且PSA水平较最低点至少升高50%并超过2 ng/mL；临床/影像学进展为肿瘤相关症状较前进展或影像学表现为出现2个或2个以上新发转移灶；②无进展生存期(progression-free survival，PFS)。ADT开始治疗至疾病出现生化、临床/影像学进展时间或肿瘤特异性死亡的时间；③PSA应答。PSA下降低于4 ng/mL并维持4周，其中PSA完全应答是指PSA降低至无法检测到状态，即PSA<0.2 ng/mL。

1.3.2次要终点 总生存期(overall survival，OS)。ADT开始治疗至死亡或末次随访的时间。

1.4 样本量估算鉴于既往研究指出AR-V7表达率大约为20%，其中AR-V7阳性表达患者的平均PFS≤12个月，AR-V7阴性表达的患者平均FPS≥25个月。因此，根据研究主要终点PFS及生存分析曲线并基于双尾α水平为0.01时，样本量为307例患者时可赋予该研究85%效能发现两者之间PFS的差异。

1.5 统计学分析①应用Mann-WhitneyU检验及χ2检验探索AR-V7表达与否患者之间的临床病理特征差异；②应用生存分析曲线探索AR-V7表达与否与患者的PFS、OS之间的相关性；③单因素及多因素Cox回归分析探索PFS及OS的预测因素。

2 结 果

2.1 基线特征该研究最终纳入310例患者，平均随访时间为25个月。其中所有患者穿刺标本均表现为AR-FL染色阳性，但仅64例患者(21%)表现为AR-V7染色阳性。AR-V7表达阳性组患者与阴性组患者之间的平均随访时间、临床T分期、N分期、ISUP分级、疾病负荷、血清PSA水平及ECOG状态评分并无显著性差异。

2.2 主要终点到随访截止日时，310例患者中有174例患者进展至CPRC。其中相较于AR-V7表达阴性的患者，AR-V7表达阳性患者的整体PFS显著较短(10个月vs.22个月)。多因素Cox回归分析显示AR-V7表达与否是较短PFS的独立预测因素。在至少接受3个月ADT治疗的244例患者中，整体PSA应答率为68%(165/244)，其中AR-V7表达阳性的患者PSA应答率仅为39%(21/54)，远远低于AR-V7表达阴性的患者(39%vs.76%，P<0.001)。此外，244例患者在接受3个月ADT治疗后PSA均下降超过50%。然而仅42例AR-V7表达阳性的患者(42/54)PSA下降超过90%，这一比例远远低于AR-V7表达阴性的患者(77.8%vs.90.5%，P<0.001)。

2.3 次要终点27例患者在随访截止日期前死亡，其中AR-V7阳性患者的整体OS明显较短(HR:3.57，95%CI:1.46～8.72,P=0.004)。并且单因素Cox回归分析指出按照肿瘤负荷进行分层，AR-V7表达阳性的患者OS也均短于AR-V7表达阴性的患者(低肿瘤负荷：P=0.002；高肿瘤负荷：P=0.02)。

3 结 论

初发mHSPC患者穿刺标本中AR-V7的整体表达率为21%。其中AR-V7的阳性表达预示着疾病更易出现进展、PSA应答率较低。故而该研究推荐对于初发mHSPC患者，在应用ADT治疗前应常规对穿刺标本进行AR-V7染色，从而明确有无AR-V7的表达并便于指导后续治疗决策的制定。

点评：AR-V7的异常表达是PCa发生去势抵抗及新型内分泌耐药的重要预测标志物之一，本研究结果表明对于初发mHSPC的患者，AR-V7的阳性表达预示着ADT治疗效果较差，其PSA应答率低、应答期短并且更易进展至CRPC。但由于该研究平均随访时间较短、不同中心ADT应用指征及穿刺标本的代表性较差，因此可能会对研究结果产生影响。另外，近年来随着化疗或新型内分泌制剂联合ADT治疗逐渐成为初发mHSPC患者的标准治疗方案，穿刺标本中AR-V7的阳性表达与这些联合治疗方案效果之间的关系目前仍不明确。故而未来仍需要更多大型前瞻性研究进一步探索明确AR-V7阳性表达对于初发mHSPC患者治疗效果的预测作用。