膀胱癌新膀胱术后输尿管肠吻合口狭窄的临床诊疗进展

2021-12-01李云云韦海荣王海峰王剑松

现代泌尿外科杂志 2021年9期

李云云，韦海荣，栾婷，王海峰，王剑松

(昆明医科大学第二附属医院泌尿外科，云南省泌尿外科研究所，云南昆明 650101)

膀胱癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤，在我国发病率仍呈上升趋势[1]。目前，根治性膀胱切除术(radical cystectomy，RC)联合尿流改道(urinary diversion，UD)是肌层浸润性和高危非肌层浸润性膀胱癌的首选手术方式，在多种尿流改道方法中，肠代原位新膀胱术(orthotopic neobladder，ONB)被认为是RC术后最理想的尿流改道术式[2]。尽管ONB的手术方式不断改进，术后仍常伴发多种早期、晚期并发症，其中，输尿管肠吻合口狭窄(ureteroenteric strictures，UES)即是晚期并发症之一。UES会导致上尿路症状性梗阻、感染、结石，严重者甚至可能导致肾功能的丧失，常常需要多次介入治疗。考虑到ONB术后UES所带来的严重后果，如何将其发病风险降至最低，并对已经存在UES的患者制定最佳治疗策略至关重要。

1 UES的不良影响

UES是ONB术后一个很具有挑战性的并发症，其发展可能需要数年的时间，但大多数发生在术后1～2年内[3]，报道的发生率为2%～15%，尽管如此，UES的确切病因仍然不清楚[3-6]。TAL等[7]在对221例接受开放性RC+UD的患者进行术后随访(平均随访5年)发现发生UES的比率为12.7%，其中80%发生在左侧。虽然两侧输尿管的吻合方式是相同的，但左侧输尿管需要穿过乙状结肠肠系膜来获得足够的长度与新膀胱吻合，过多的处理左侧输尿管以及乙状结肠肠系膜对左侧输尿管的压迫，都可能增加左侧UES的发生率[8]。无论是单侧狭窄或是双侧狭窄，其常表现为反复尿路感染、肾结石或进行性肾功能损害[9]，进而导致患者住院时间延长、或者需要再次入院接受手术治疗，部分患者甚至因严重的肾功能损伤导致永久性肾功能丧失。尽管，肾功能恶化可能由多种因素引起，如患者高龄、化疗的肾毒性以及术后其他并发症间接导致的肾损伤等，但UES继发的尿路梗阻始终是原位新膀胱术后发生终末期肾病的主要原因[10-11]。

有学者对192例ONB术后发生UES的患者进行研究，结果表明这些患者中仅有77%的患者出现临床症状，包括急性肾损伤、尿路感染、疼痛和血尿，而另外23%的患者表现为无症状性UES[5]。无症状性UES的患者难以早期进行诊断，这可能使患者失去最佳的治疗时机，进而造成更严重的后果。这表明患者在术后可能需终生随访肾功能和影像学检查(如CT尿路造影、磁共振尿路造影、肾脏超声和/或尿路循环造影等)[5,12]。这进一步加重了患者的心理及经济负担，甚至威胁到患者的生存利益。

2 UES的相关危险因素及预防措施

2.1 盆腔放疗史一些研究认为术前盆腔放疗史是与UES相关的重要因素[13-14]。盆腔放疗的慢性影响是缺血和纤维化，并且小肠是盆腔器官中放射敏感性最高的器官，因此，用受影响的回肠构建新膀胱时，术后输尿管-新膀胱吻合口可能愈合不良，致使纤维化和瘢痕形成，进而导致吻合口狭窄。另外，放疗会导致治疗区域内及其周围发生进行性和闭塞性微血管损伤，导致脆弱的盆腔输尿管血管受损，进而促使吻合口处瘢痕的形成[5]。而其他几项研究却提出了不同的观点，认为目前还不能可靠地证明辐射是UES形成的不良因素。KATKOORI等[15]随访了526例接受RC+UD的患者，中位随访时间为28个月，他们发现有无放疗史对UES的发生率并没有明显差异(1.5%vs.1.3%)。在一项迄今为止最大规模的回顾性分析中，SHAH 等[8]对1 964例患者进行随访研究(中位随访时间12.4年)，同样未发现放疗或化疗与UES形成有显著关联。

尽管如此，为了降低ONB术后UES的发生率，对既往有盆腔放疗史的患者，在构建新膀胱时，选择受辐射影响最小的肠段是至关重要的，而选用结肠替代可能是个不错的选择[13]。

2.2 肥胖身体质量指数(Body Mass Index,BMI)的增加被认为与UES形成有关。YANG等[5]研究中指出，BMI每增加1个单位，UES形成的风险就增加9%。这表明尿流改道的复杂性与患者的解剖因素密切相关。因为肥胖常常致使手术复杂性增加，术中可能损伤过多的血管和组织，导致吻合口处缺血或瘢痕形成。另外，腹内脂肪的增加可能导致输尿管活动不足，输尿管管腔外部的压迫致使管壁缺血，这就会导致远端输尿管血供不足。其次，BMI的增加与代谢综合征和胰岛素抵抗密切相关，两者都与伤口愈合差和微血管病变有关[16]。这些因素都会导致瘢痕的形成，从而增加了UES形成风险。

肥胖患者的腹壁厚度常常会限制传统腹腔镜的手术操作，造成不必要的组织和血管损伤。为了避免创伤相关并发症，手辅助式腹腔镜手术已在肥胖患者中应用，其可降低手术难度，提高成功率及安全性[17]。另外，有学者认为机器人手术可提供高精度的解剖，并且这一技术优势可以简化腹内脂肪组织多和粘连的复杂手术[18]。当然这种治疗方式限于那些能开展机器人手术的医院。无论哪种手术入路，手中都应仔细操作。对于盆腔内脂肪过多的情况，应清除部分脂肪，以减少对输尿管及新膀胱的压迫。

2.3 腹部手术史既往腹部手术史是患者UES形成的重要预测因素。在KATHERINE 等[3]的研究中，他们对2 888例行RC+UD患者进行随访，发现既往无腹部手术史的患者在10年内发生UES的风险为1.9%，而有腹部手术史的患者高达9.3%。这可能是因为既往腹部手术史增加了术中腹部解剖的难度，而这与腹内组织粘连有关，粘连常常导致组织平面扭曲，影响新膀胱和远端输尿管的血液供应，促使瘢痕形成，进而影响UES的发生[3]。

既往有腹部手术史的患者，在构建新膀胱前应仔细评估，制定好手术入路方案。考虑到患者的复杂解剖因素，开放手术是常规选择。若行腹腔镜手术时则应采取远离手术瘢痕区作为腹壁套管针(Trocar)穿刺的策略。而对于有条件的医疗机构，术前先行气腹造影螺旋CT影像技术可判定是否存在腹壁粘连以及粘连部位、范围和结构，然后再选择是否实施腹腔镜手术[19]。

2.4 肿瘤复发UES最令人担忧的原因是恶性肿瘤的复发。在SCHERZER等[20]的报道中12例UES患者中有1例患者因肿瘤复发导致狭窄。同样，WESTERMAN等[21]对RC+UD术后的232例UES患者进行随访研究，发现16.4%的患者存在恶性狭窄。他们还指出，恶性UES是肿瘤复发的一种形式，这可能是由于术前输尿管起始边缘和三角区肿瘤的存在，导致输尿管远端肿瘤复发，形成UES。另外，一些转移的肿瘤也可直接压迫吻合口，造成UES的发生。

上尿路扩张可能是恶性肿瘤复发的结果。因此，术前应该仔细评估输尿管情况，在行输尿管与新膀胱吻合前可以进行输尿管末端病理冰冻切片检查。术后需严格筛查所有梗阻病例，定期行CT和MRI检查，以排除输尿管腔复发或腹膜后转移性肿瘤造成的压迫。而在有可疑的癌症复发情况下，细胞学检查甚至活检都是必要的[6]。

2.5 手术技术ONB手术技术对影响UES的发生率不能被忽略。一直以来，与尿流改道有关的最有争议的问题是输尿管与新膀胱吻合的技术方法[22]。输尿管与新膀胱的吻合方法大致可分为非抗返流法和抗返流法。有研究表明与非抗返流吻合术相比，抗返流法吻合术的狭窄率更高[9,14,23]。这是可能因为抗返流法远端输尿管的处理方式容易导致机械压迫，进而导致狭窄。另外，术中如何处理吻合口处组织、吻合口缝合方式、术后输尿管支架的使用等也可能是一些潜在的影响因素，但目前尚缺乏可靠的临床证据[3,9,24]。

如今，微创根治性膀胱切除术，特别是机器人辅助根治性膀胱切除术已经成为一种理想方法[25]。机器人辅助下构建ONB的方式已多有报道[26-28]，但是，目前还没有令人信服的数据表明开放性和微创性ONB在UES发生率方面存在任何明显差异。ANDERSON等[14]对接受开放性和机器人辅助RC+UD的患者进行随访，并未发现两种手术方式的UES发生率存在明显差异。微创手术与狭窄率之间的关系，需要更多的考虑医生的技术和经验因素，如外科医生较差的触觉反馈，在吻合时容易造成过多的血管和输尿管损伤。当然，UES的发生率与手术方式之间的关系仍需要更多的研究来证实。

术中采取几个优化原则，可以尽可能地降低术后UES的发生率，比如在构建新膀胱时，应避免过度移动和处理输尿管，尽量减少或完全避免使用热能；在搏动的输尿管动脉下方2 cm处分开输尿管，切除多余的输尿管长度；用盐水测试吻合处是否有渗漏；保留血管化良好的输尿管周围蒂，保持短而直的吻合通道等[29-30]。

2.6 其他影响因素术前梗阻扩张的输尿管是ONB术后发生UES的特殊危险因素，这可能是因为扩张的输尿管中胶原沉积异常，导致输尿管外部硬化，瘢痕和有限的血液供应引起输尿管功能障碍；另一种解释可能是扩张的输尿管无法恢复其原有的弹性。这两种因素都可能导致输尿管与新膀胱吻合术后发生狭窄[9]。目前，针对术前存在输尿管扩张的患者如何预防其术后发生UES的研究较少。在HAUTMANN等[9]对935例ONB术后患者的随访研究发现，在术前有输尿管扩张的患者中使用抗返流吻合法术后UES的发生率是非抗返流吻合法的3倍。因此，对于术前有输尿管梗阻扩张的患者，为了降低术后UES的发生率，可选用非抗返流吻合法。

一些术后的并发症可能与UES的形成有关，包括术后反复尿路感染，可导致炎症介质和蛋白酶的释放，影响吻合口愈合并导致瘢痕形成[31]。术前短期预防性使用抗生素和早期使用广谱抗生素以及源头控制是治疗术后感染的主要方式。并且在术后最初3个月维持较低的新膀胱残余尿量并根据需要进行膀胱冲洗有助于降低患者尿路感染的发生率。另外，吻合口漏尿同样会导致输尿管瘢痕形成的风险增加，进而促成UES的形成[5,23,31]。手术时放置输尿管支架有助于避免尿漏，而充分的尿液引流，如使用经皮穿刺引流管及肾造口管，可有效地治疗大多数渗漏。

3 治疗

术后发生UES的患者常常需要干预治疗，最初的影像学检查包括肾脏B超以检测肾积水和/或CT尿路造影，以确定梗阻部位。而在再次手术的情况下，患者常有紧密的粘连和输尿管周围纤维化，这使得识别狭窄的定位变得困难[32]。目前，吲哚菁绿(indocyanine green,ICG)荧光已成为一种评估组织灌注的工具。ICG可直接注入肾盂和输尿管，以帮助输尿管吻合术和肾盂成形术中的输尿管定位[4]，并且ICG可以在输尿管内作为术中实时造影剂，有助于输尿管狭窄和尿路分流的鉴别及UES边缘的显示[32]。另外，巯基乙酰三甘氨酸(mercaptoacetyl triglycine,MAG3)肾图可用于评价输尿管肠吻合口狭窄的程度。行ONB术的患者，术后需常规进行影像学复查，在不确定是否存在UES的情况下，MAG3肾图通常是有用的[29]。

开放性切除狭窄段，并将输尿管再次植入被认为是治疗UES的金标准[33]。在以往研究报道中，开放性手术治疗UES的成功率在71%～93%之间[34]。尽管成功率很高，但开放性UES修复术通常是一个困难的过程，因为患者经常有膀胱切除术或放疗相关纤维化导致的组织紧密粘连。此外，接受进一步的开放手术会导致已经接受过大手术的患者出现相当多的并发症[29]。

随着内镜技术进步，越来越多的泌尿科医生主张将内镜方法作为UES的一线治疗策略，如球囊扩张术、输尿管内切开术和输尿管支架置入术，与开放性修复相比，这些微创技术具有减少术中失血和术后疼痛、恢复更快、住院时间更短的优点[29]。然而，内镜治疗UES的成功率差异很大(从26%～80%不等[34])。在CAMPSCHROER等[35]的研究中，49例UES患者行支架管植入，平均随访37.7个月和55.8个月后，通畅率分别为41.1%和60.7%。UES的球囊扩张可以通过在狭窄部位反复充气并在透视引导下保持特定的压力来扩张狭窄，但是在迄今为止最大的一项研究中，其5年通畅率仅为5%[36]。输尿管内切开术是狭窄部位的内镜切开术，可以通过冷刀切割或钬激光切割来实现。冷刀切割通常在输尿管镜直视下用刀片式导丝进行。有研究报道，其成功率为60.5%[36]。目前，钬激光切割越来越多地被使用，因为它具有消融和止血特性，可以对狭窄组织精确切割，同时对周围的组织损伤较小。据以往文献报道，在平均随访20.5个月和36个月后，钬激光切割狭窄总成功率分别为57%和56%[29]。

然而，目前还没有随机对照试验来证实哪一种治疗模式更优，也没有公认的指南帮助临床医生为患者决定最佳的治疗策略。虽然内镜技术缺乏开放性翻修术的长期通畅率，但是对于狭窄长度≤1 cm的患者建议选择内镜治疗，而对于狭窄长度>1 cm的患者内镜治疗的效果较差则建议开放手术修复[36-37]。考虑到支架置入和输尿管内切开术的通畅率优于球囊扩张术，建议将支架置入和输尿管内切开术作为内镜治疗的第一选择。最近，KATIMS等[36]提出了综合的治疗方式，他们对21例UES患者先行钬激光切开狭窄处及狭窄周围组织，然后在切口处注射曲安奈德，随后将切开区域球囊扩张至F24，最后放置输尿管支架管6周，术后进行随访(中位随访时间30个月)发现，其总成功率为83.3%。从长远来看，这种综合治疗方式可能是治疗UES最优的选择。总的来说，由于治疗UES较为棘手，所以预防UES的发生及发展依旧是关键。