经皮胫神经刺激治疗膀胱过度活动症的研究进展

梁雅楠,廖利民

(首都医科大学:1.康复医学院；2.泌尿外科学系，北京 100069；3.中国康复研究中心泌尿外科,北京 100068)

膀胱过度活动症(overactive bladder，OAB)是一种以尿急症状为特征的综合征，常伴有尿频和夜尿症状，可伴或不伴有急迫性尿失禁,没有尿路感染或其他有明确病因的病理改变[1]；尿动力学上可表现为逼尿肌过度活动,也可为其他形式的尿道-膀胱功能障碍。OAB的患病率男性为7%～27%，女性为9%～43%，严重影响着患者的生活质量及心理健康[2]。传统治疗OAB的方法有行为疗法(膀胱再训练、盆底肌训练等)及药物治疗(包括抗胆碱类、解痉类药物和三环类抗抑郁药等)；对于难治性膀胱过度活动综合征，外科介入的治疗方法包括膀胱扩大术和尿流改道术等。但是，由于严重的并发症、缺乏疗效或创伤大等缺点，极大地限制了这些方法的临床应用。

其他治疗OAB的方法，如A型肉毒素膀胱内注射、骶神经调节(sacral nerve modulation，SNM)，虽然是可替代疗法，但它们具有相对侵入性，可能会有严重的副作用。胫神经刺激(tibial nerve stimulation，TNS)是一种电刺激胫神经治疗下尿路功能障碍的神经调控技术。与传统的治疗OAB的方法相比，TNS没有口干、便秘、视物模糊等药物副作用，并降低了出血、感染等手术副作用，而且该种治疗方法无需手术、使用方便、相对经济。1983年，MCGUIRE等[3]首次描述了胫神经电刺激能有效抑制逼尿肌收缩活动。当前临床使用的胫神经刺激器的类型包括植入式、细针式和贴片式刺激器，后两种属于经皮式胫神经刺激，创伤性较植入式小得多。近几十年来，研究表明经皮胫神经电刺激的临床有效率可以达到60%～80%[4]。随着技术的不断发展，以及为了减少治疗的有创性、提高安全性和方便性等，侵入性经皮胫神经刺激(percutaneous tibial nerve stimulation，PTNS)逐渐向非侵入性经皮胫神经刺激(transcutaneous tibial nerve stimulation，TTNS)形式转变，两者主要的区别在于前者为细针电极，后者大多为表面电极，表面电极通过皮肤和软组织向胫神经输送电力，也有研究者正在研究更为方便的可穿戴式胫神经刺激器。但是TNS治疗OAB的具体机制尚不十分明确。本文基于大量已发表的文献对TNS的历史背景及发展、作用机制、刺激技术和临床疗效进行综述，为以后胫神经刺激器的研究及临床应用提供理论依据和文献参考。

1 历史背景及发展

早在20世纪，基于对周围神经刺激的研究，研究者发现刺激四肢传入神经可以抑制膀胱活动、减少患者活动时的漏尿情况。最早的电刺激胫神经的想法来源于中国传统的中医疗法：针灸三阴交(SP6)穴位来影响膀胱的活动。MCGUIRE等[3]报告了患者在进行经皮胫神经和腓神经电刺激后恢复了膀胱控制。受MCGUIRE研究结果的启发，有学者开始首先在猪尾猴身上进行了初步实验，然后又在人体上研究PTNS在下尿路功能障碍中的治疗效果，其使用针灸针经皮插入SP6位置，接上电流后重复进行胫神经电刺激，这样似乎可以延长膀胱逼尿肌收缩的间隔[5-6]。在其实验的90例患者中，成功率达到了81%。在后来的文章中，研究者报告了PTNS治疗OAB的有效性。但是PTNS需要在踝关节内侧放置一根细针电极，这种低风险手术有共同的副作用，如治疗部位轻微出血、轻微疼痛或皮肤炎,而且PTNS需要患者定期去医院就诊才能完成方案。为了将感染、出血及疼痛的风险降到最低，研究者将针式电极换成贴片式电极，刺激胫神经表面的皮肤，人们发现，TTNS具有和PTNS相同的治疗效果，而TTNS为非侵入性，可以在家里自行操作，并且其花费成本低、操作简便、耐受性性好、没有副作用、适合成人和儿童[6-7]。目前，对于胫神经的刺激装置的研究，更加倾向于非侵入性，如贴片式或可穿戴式刺激器。

2 作用机制

尽管目前TNS在临床上得到了广泛的应用，但其潜在的作用机制尚不十分清楚。一些文献表明，在动物实验模型中，胫神经或阴部神经电刺激可以产生抑制逼尿肌收缩的效应[8-9]。我们可以在文献中看到TNS在治疗OAB中的几种可能的机制。

胫神经是一种混合神经，包含L4～S3神经纤维，与支配膀胱和盆底的神经来自同一脊髓节段。其中S3神经根包含支配盆底肌的感觉和运动神经纤维以及支配逼尿肌的副交感传出神经纤维。实验表明，刺激传入神经可以直接通过骶髓通路激活抑制性交感神经元，中断逼尿肌收缩。

另外，有一项神经生理学研究发现PTNS治疗后的OAB患者可以观察到长潜伏期躯体感觉诱发电位的振幅增加，提示长时间的电刺激可能会导致支配膀胱的皮层网络系统进行某种可塑性重组，从而可能恢复正常的膀胱反射模式。

有学者发现在TNS过程中，神经代谢活动标记物c-fos的表达会减少。c-fos是在刺激下尿路后脊髓表达的一种蛋白质，其表达主要由C纤维介导。所以传入C纤维活性的抑制可能是TNS治疗OAB的潜在机制之一。

总之，关于TNS治疗OAB的具体机制，有待研究者进一步的基础和临床探究。

3 刺激技术

经皮胫神经刺激系统由3部分组成：带正电荷的阳极、带负电荷的阴极、电流发放器。刺激技术是将带正电荷的细针电极或贴片电极置于内踝头侧4～5 cm处刺激胫神经，再将另一带负电荷的电极贴在同侧跟骨内侧表面，电流发放器通常是一个带有电流强度、电脉冲频率和持续时间调节器的控制面板。在PTNS和TTNS的治疗过程中，电流通常设置为脉宽200 μs，频率20 Hz的单相方波，逐渐增加电流强度，直到第一趾屈肌收缩和(或)其余脚趾呈扇形展开，或脚底有刺痛感，然后略微降低刺激强度，避免出现任何运动反应。每次刺激过程持续30 min，在大多数已发表的论文中，刺激频数为每周1次或2次，持续12周。

4 治疗效果

自从TNS应用以来，大量的研究评估了TNS在OAB 中的治疗效果，这些研究包括随机假对照实验、TNS与其他治疗方法的比较以及TNS对不同类型OAB的治疗效果等。大部分关于OAB的研究都使用排尿日记和生活质量问卷来衡量TNS的效果。客观上治疗成功的定义是对临床参数(包括尿频、尿急、尿失禁、夜尿发作次数等)和尿动力学参数等的测量。尿动力学检查，特别是膀胱测压，目前越来越多地为经皮TNS的疗效提供更为客观和具有说服性的数据证明。

4.1 PTNSPETERS等[10]进行了一项多中心、双盲、随机、假对照实验，来比较PTNS的治疗效果。试验是将220例OAB成年患者随机分到试验组和假对照组，治疗12周后的排尿日记参数提示，PTNS的受试者在排尿次数、夜尿、中至重度尿急和急迫性尿失禁方面均较假对照组有统计学意义的改善。而且在另一项包括100例患者的随机对照实验中，PETERS等[11]比较了PTNS与托特罗定缓释片的效果，主观评价结果显示刺激组与药物组的治疗有效率分别为79.5%和54.8%，而客观评价指标(尿频、尿急、夜尿及急迫性尿失禁发作次数)都有相似的改善。这两组试验不仅表明了PTNS是安全有效的，而且可能成为药物治疗无效或药物治疗不耐受患者的有临床意义的OAB替代疗法。在后面的研究中，研究者延长了治疗周期：在完成12周的基本治疗后，逐渐减少治疗频率，继续维持14周，随后采用个性化的间隔治疗方案。在进行长达两三年的研究中，77%的患者在3年后仍有显著的症状改善，生活质量明显提高，而且在整个治疗过程中没有不良事件的报告。这表明PTNS或许可以作为OAB患者的长期治疗选择。

基于大数据统计，女性OAB患者稍多于男性，针对女性OAB的研究和治疗相对更多。有学者将PTNS与电刺激配合盆底肌训练对女性OAB的疗效进行了比较。结果为两组受试者的排尿次数、尿失禁次数均减少，但PTNS组改善更明显，且两组排尿量均增加，生活质量也都有所改善；而患者排尿前的紧迫感只在接受PTNS治疗的女性中有所改善。该实验证实了PTNS和电刺激配合盆底肌训练治疗女性OAB的有效性，但PTNS的改善作用更大[5]。在另一篇关于女性OAB的报告中，作者评价PTNS疗效的指标除临床参数外，还应用了尿动力学参数：第一次膀胱充盈感(first sensation of bladder filling,1st SBF)、最大膀胱容量(maximal bladder capacity,MBC)、最大逼尿肌压以及平均顺应性；147例患者经过3个月的PTNS治疗后，其上述尿动力学参数改善达50%以上，而且这些数据支持PTNS在OAB治疗中长期应用[12]。目前经皮电刺激治疗OAB的主要区域是胫神经和骶旁神经，最近有一项实验比较了这两种刺激技术对女性OAB患者的生活质量和症状的影响，经过6周治疗后，两组在症状效果方面无差别，但是TNS组能更好地改善女性患者的生活质量[13]。

PTNS不仅在特发性OAB中效果显著，而且在神经源性OAB中的疗效也没有明显的差异。有研究者给予47例膀胱过度活动的帕金森病患者PTNS治疗，刺激12周后，患者第1次逼尿肌不自主收缩时的膀胱容量及最大膀胱容量均有显著增加，而且患者下尿路症状也有所改善[14]。同样，对于多发性硬化合并OAB的患者，PTNS或许是改善OAB症状的较好的选择。因为已经有文献报道PTNS可以减少多发性硬化合并OAB患者的尿频、尿急、急迫性尿失禁及夜尿的次数[15]。OAB在脊髓损伤患者中的发生率非常高，如果能够找到一种合理的治疗方法，有助于保护患者上尿路、延长生存时间。一项样本量不多的研究也已表明TNS对治疗脊髓损伤并发的OAB同样有效[16]。我们还看到很多关于PTNS在神经源性OAB中的有效性的报道[17]，这对PTNS的治疗意义无疑是一种很大的肯定，可能会加快TNS在临床中的应用和发展。

我们可以总结到患者在经过PTNS治疗后，其临床症状和/或尿动力学参数均有所改善，而且尚没有发现已报告的副作用，但部分研究中交代PTNS的长期疗效需要进一步证实[7，14-15]。

4.2 TTNSTTNS较PTNS在技术上具有明显的先进性，为了比较两者的治疗效果，有学者进行了一项单盲随机对照试验：试验中特发性OAB的女性患者在经过12周疗程的PTNS治疗后，分别继续进行6个月的TTNS和PTNS治疗，评估两者持续改善症状的有效性[18]。结果为两组患者的临床症状(尿频、尿急和尿失禁发作次数)在基线和6个月之间均无显著变化,而且两组患者主观症状的严重程度和生活质量评分保持不变。这项实验说明了TTNS能够有效维持经过PTNS治疗12周疗程后的OAB 患者的阳性症状，其维持效果与PTNS基本相同。为了更直接地观察TTNS的有效性，在另外两篇文献中，有作者直接比较了TTNS与PTNS在OAB中的疗效，数据结果也证明TTNS在改善患者症状和生活质量方面具有PTNS相同的效果[19-20]。但是TTNS 不具有侵袭性，增加了患者的适应证和选择性。

除了对TTNS的有效性进行研究外，也有研究者评价了一种家庭贴片式胫神经刺激器的安全性和可接受性。其中依从性是使用日记记录的方式来评估，每天接受治疗的患者的依从性是90%，每周接受治疗的依从性为100%，参与者基本认为这种治疗是可接受的。实验过程中每周都会联系参与者以评估治疗的安全性，发现这种家庭型TTNS装置是安全的，没有重大不良事件的报告。参与者完成的生活质量问卷和排尿日记提示1 Hz低频电刺激胫神经可以改善OAB的严重程度。但是这种装置的疗效和最佳治疗频率还需要进一步的实验研究[21]。

在对治疗效果的评价中，尿动力学参数的改善应该更加具有说服力和更加客观。在一篇研究TTNS在OAB中的急性尿动力学效果的文献中，研究者将第1次逼尿肌不自主收缩时或膀胱测压达到最大时的膀胱容量比基础膀胱测压容量增加100 mL或50%作为TTNS有效的阳性反应，其中44例患者中有22例治疗结果为阳性。这些结果提示TTNS在尿动力学参数方面对OAB有较为客观的急性效果[22]。

在临床OAB的治疗中，TTNS不仅具有和PTNS相同的治疗效果，而且其较药物治疗、SNM治疗、盆底肌训练都有不可替代的作用。在2014年的另一项随机对照研究中，研究者比较了奥布昔宁10 mg、单纯TTNS、奥布昔宁10 mg+TTNS治疗OAB 的疗效。结果显示3组OAB患者症状均有所改善，但是奥布昔宁10 mg+TTNS组改善最大[23]。另外，JACOMO等[24]用3 d排尿日记来评估TTNS与SNM治疗OAB的效果差异，结果显示TTNS减少了患者尿频、尿失禁及夜尿发作的次数，而SNM仅减少了夜尿发作的次数。POLAT等[25]比较了TTNS与盆底肌训练联合生物反馈对女性患者OAB症状的影响，两组比较显示，TTNS组显著减少患者排尿次数，两组患者生活质量均有明显改善[25]。

4.3 局限性TNS治疗需要反复刺激疗程，可能需要患者定期至医院就诊，这对患者和专业人员来说是一项潜在的缺点，在减轻患者疾病的同时增加了患者的就诊麻烦。如果患者中途停止了门诊就诊的步伐，将会面临OAB症状复发的可能性。例如，同样接受12周PTNS治疗后，继续接受维持治疗的患者比不再接受维持治疗的患者的夜尿次数及自我感知到的益处改善更明显[26]。然而，这方面的研究也存在差异，有研究者对接受6周PTNS治疗后的患者进行随访，在继续进行平均每年8.42次维持治疗的两年后，患者的日间排尿次数和尿失禁次数与6周时相似。所以TNS的具体治疗疗程有待进一步探索或依个体差异制定。除了刺激疗程的选择，目前在刺激参数和刺激方式的选择上也没有形成统一的标准。PETERS等[10]的研究中采用每周1次刺激方案，也有文献报道采用每周3次的刺激方案，且使用同样的刺激频率和刺激强度，每次刺激均为30 min，如果两种刺激都显示出阳性结果，显然每周1次的刺激方案更能被采纳、耗费的时间更少、更经济[27]。

TNS的治疗效果不仅受刺激疗程、刺激参数及刺激方式的影响，有学者还在文章中报道了TNS在治疗OAB中，无逼尿肌过度活动的OAB患者、症状轻的患者能够获得更好的效果[28]，除此之外，种族、性别、年龄、受教育水平等也会影响治疗选择和治疗效果[29]。这就要求医务人员在制定TNS治疗方案时应该综合考虑，让患者获得最大限度的受益。

5 总结与展望

尽管TNS的作用机制不完全明确，但由于其疗效不可否认，目前已经成为OAB患者保守治疗失败后的重要替代选择，也已被提出用于治疗除OAB以外的其他疾病，如神经源性膀胱、非梗阻性尿潴留、慢性盆腔疼痛、儿童及老年尿失禁等。在过去的十几年里，经皮胫神经刺激器没有重大的技术改进[30]。目前，有学者正在研究更便携、更方便操作的经皮胫神经刺激器，期待这种刺激器将让更多OAB患者受益。