药物性肝损伤、药物诱导性自身免疫性肝炎和自身免疫性肝炎鉴别诊断研究进展*

李变利， 徐丽红

本文就药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)、药物诱导性自身免疫性肝炎(drug-induced autoimmune hepatitis，DIAIH)、自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)三者的定义、病因及发病机制、临床特征、临床诊断、治疗和预后做一综述，并分析鉴别要点，为提高临床医生相关诊治能力提供帮助。

1 定义上的差异

DILI是指由药物诱发的不同程度的肝损伤，包括各种化学药物、中草药及保健品、生物制剂及其代谢产物乃至辅料等[1]。DIAIH是由药物引起的自身免疫反应介导的肝损伤，呈现自身免疫性肝炎样的症状[2]。AIH是指由针对肝细胞的自身免疫反应所介导的肝脏实质炎症，其临床特点可表现为血清自身抗体阳性、高免疫球蛋白G(immunoglobulin，IgG)和/或γ-球蛋白血症、肝组织学上以界面性肝炎为特征性表现[3]。从定义上可见，DILI和DIAIH在病因上均与药物具有相关性，而DIAIH与AIH则与自身免疫性损伤相关，提示DILI、DIAIH、AIH三者之间既相互关联，又各有不同，为临床鉴别诊断带来难度。

2 病因及发病机制的不同

DILI、DIAIH、AIH病因目前均尚不清楚，现认为AIH发病具有遗传易感性。此外，近年有研究发现Treg细胞数目减少及功能缺陷亦是其AIH发病的原因之一[4]。而DILI与DIAIH其发病均与药物相关，不同的药物种类可能诱导的疾病并不相同，既往研究提示，可以引起DILI的药物大约有1100多种，常见的有中草药、抗感染药物(含抗结核药物)、非甾体类抗炎药、肿瘤化疗药物等[1]，而可能诱导形成DIAIH的药物有呋喃妥英、米诺环素、中草药、甲基多巴、双氯芬酸、肼苯达嗪、丙硫氧嘧啶、他汀类药物、阿达木单抗等[5]，其中国外以呋喃妥英最常见[6,7]，而我国则以中草药为主[8]。

从发病机制上来说，DILI的发病机制包括细胞死亡、药物代谢异常、免疫介导的反应和线粒体功能障碍[9]。关于DIAIH的发病机制较认可的假说包括：(1)半抗原学说：药物或其代谢产物作为半抗原与内源性蛋白共价结合形成药物蛋白复合物，这些复合物被抗原呈递细胞吸收和处理，产生免疫原性药物肽，并与主要组织相溶性复合体(MHC)II类分子结合，在足够的共刺激信号下，进而产生免疫反应[10]。(2)危险示意学说：该假说认为免疫应答的主要驱动力是免疫防御，而并不与抗原相关。因压力或破坏死亡的细胞成为内源性危险信号，在没有危险信号的情况下，抗原的出现会导致免疫耐受，当危险信号出现，抗原的出现会诱导全面免疫反应。对抗原产生免疫应答需要三种信号,信号1提供抗原来源，信号2和信号3破坏细胞，从而诱导产生内源性危险信号，导致机体发生免疫反应[11]。(3)药理相互作用：该学说提出了一种新的药物和抗原特异性免疫受体(MHC或TCR)的药理相互作用方式，认为化学惰性药物虽然不能与肽或蛋白质共价结合，但依然可以与MHC分子结合，尽管结合很不稳定。这种MHC-肽复合物的不稳定结合本身可能对细胞没有刺激作用，但它可以作为第二受体的支架，即T细胞受体，T细胞受体通过与MHC复合物相互作用刺激免疫反应产生。这一假说解释了在没有发现药物代谢产物和体内蛋白共价结合时却出现了免疫反应的现象[12,13]。关于AIH的发病机制，目前被广泛认可的是：(1)基因易感性学说：主要与人类白细胞抗原(HLA)基因表型有关，但其确切联系目前并不十分明确。(2)分子模拟学说：该学说认为外源性抗原与自身抗原形成的分子模拟机制可能是诱发自身免疫性肝炎的机制。由于某些外源性抗原和自身抗原的表位相同或相似，因此当病原体入侵机体时，刺激人体产生的特异性抗体与自身抗原发生交叉反应，导致组织损伤。此外，免疫调控紊乱、表位扩展可能与AIH发病、病情进展、迁延难愈相关，但目前相关研究较少，其确切机制仍有待于进一步研究[14]。

虽然，现在DILI、DIAIH、AIH的病因及发病机制尚未完全明确，但易感基因的检测或可为预判疾病的发生提供一定的线索。

3 临床特征的区别

3.1 一般临床特点上的差异 患病群体相似：DILI、DIAIH、AIH均为老年人及其女性更易发病。随着年龄增长,特别是处于中老年人阶段,肝脏药物代谢酶活性降低且基础疾病较多，常需要联合用药，同时由于其肝、肾功能减退等原因，故老年人更易发生[15，16]。研究表明,雌孕激素可增加肝酶活性,从而药物积累风险增大或药物清除减少[15]，这可能是女性易发的主要原因。此外，合并病毒性肝炎、糖尿病、饮酒和同时使用其他肝毒性药物会增加DILI的易感性。

3.2 病程不同 与AIH相比，DILI和DIAIH更多的是急性起病[6,7]，接触药物的时间可能决定肝毒性的严重程度[9]。而AIH常隐匿发生，一般表现为慢性肝病。

3.3 临床症状各有特点 DILI、DIAIH、AIH患者与其他肝病患者相比，疾病早期均多无特异的临床症状，部分患者仅有肝脏生化检查指标异常，常在体检或其他疾病检查中发现。部分患者可出现乏力、纳差、食欲减退、恶心、呕吐、腹胀、肝区胀痛等消化道症状[3,16]，胆红素升高明显者可出现皮肤及巩膜黄染、皮肤瘙痒等，这些临床表现与其他肝病患者相比并无特异性。但少数DILI、DIAIH、AIH患者可出现发热、皮疹、关节炎、关节痛等肝外表现，常可为临床诊断提供线索。此外，DILI、DIAIH、AIH三者的临床表现具有各自的特点，如AIH患者肝硬化的发病率要高于DIAIH患者[7]；与呋喃妥因相关的DIAIH的纤维化分期更高，在终止免疫抑制治疗后复发的风险更低[6]；慢性DILI在临床上可表现为非酒精性脂肪性肝病、肝脏结节性再生性增生、紫癜样肝病、消失性胆管综合征、肝硬化等，这些也往往给临床诊断DILI提供思路。

4 肝功能、影像学和组织病理学上的差异

4.1 肝功能检查 目前来观察分析DILI、DIAIH、AIH的常用实验室指标仍然是血清丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、谷氨酰转肽酶(γ-Glutamyl transpeptidase，GGT)、胆红素(total Bilirubin，TBil)等。DILI、DIAIH、AIH患者都会出现ALT、AST、ALP、GGT、TBil中一种或几种指标不同程度的升高，但与DILI、AIH相比，DIAIH的ALT或AST升高更明显。研究还发现，大部分DIAIH患者肝损伤以胆汁淤积型、混合型为主，故ALP或GGT升高水平高于AIH患者，而AIH则以肝细胞炎症为主要病变，胆管损伤较轻，所以ALP或GGT可正常或轻微升高。此外，IgG、γ-球蛋白、自身抗体也是目前鉴别诊断DILI、DIAIH、AIH常用指标，大部分DIAIH、AIH患者出现IgG和/或γ-球蛋白升高、自身抗体阳性，而DILI一般无此特点，目前已报道的自身抗体有抗核抗体(antinuclear antibody，ANA)、抗平滑肌抗体(anti-smooth muscle antibody，ASMA)、抗肝肾微粒体抗体-1(anti-liver and kidney microsomal antibody type 1，LKM1)、抗可溶性肝抗原抗体(anti-soluble liver antigen，SLA)、抗肝细胞溶质抗原-1型(anti-hepatocyte solute antigen，LC-1)、抗中性粒细胞浆抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibody，PANCN)、抗去唾液酸糖蛋白受体抗体(anti -asialoglycoprotein receptor，ASGPR)等[3]，这些抗体可为DIAIH及AIH的诊断及鉴别诊断提供强有力的诊断依据。

4.2 影像学表现 超声检查在临床上主要用于判断DILI病情是否进展，不能用于区分急性或慢性DILI，其肝脏声像图随病情严重程度而变化，轻度患者一般正常，提示无器质性改变；中度患者形态大小正常,实质回声低于正常,呈细颗粒状,密度较稀疏；重度患者形态失常,实质光点增粗,回声增强。研究还发现，肝脏超声检查一般在肝功能失代偿前就有肝脏受损表现,而生化检查结果可无异常,所以超声检查对肝脏失代偿前，对肝脏功能受损情况起到了独特评估作用。急性DILI患者CT/MRI检查易出现门脉直径增宽、肝各叶比例失调，而慢性患者肝各叶比例基本正常，可出现胆管扩张。此外，DILI患者肝损伤较轻时CT表现为小片状病灶，肝损伤较重时CT可出现大片融合病灶及肝左右叶比例失调，若坏死区域较大时可造成肝裂增宽。AIH的影像学特点符合慢性肝病的影像学特点，超声特征随着疾病的严重程度而变化，从正常的外观到慢性实质疾病的表现，如肝回声纹理的粗化、表面结节和体积重分布。CT/MRI以表面结节最常见，还可出现肝内胆道扩张、静脉曲张和腹水等。

4.3 组织病理学特征 虽然肝组织病理学检查并不能作为DILI、DIAIH、AIH诊断的金标准，只是诊断依据的一部分，但往往可为临床鉴别诊断提供较强的依据。DILI的病理组织学改变无特征性，可出现细胞坏死(点灶状坏死甚至桥接坏死)、细胞肿胀、嗜酸性变、脂肪变性、气球样变、胆汁淤积、炎性细胞浸润等[13,14]。而DIAIH与AIH具有类似的组织学特征，都可以出现界面炎，玫瑰花瓣形成，汇管区炎症，均可见淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、浆细胞浸润，且都可出现点状坏死、桥接坏死，程度不等的纤维化。与DILI相比，因DIAIH由药物诱导形成，故其具有DILI的部分组织学特点，如脂肪性肝炎、胆汁淤积、中性粒细胞浸润，少数病例可出现非干酪性肉芽肿[15]，但DIAIH的肝小叶炎症程度更重，胆管增生现象更常见，肝组织以点状坏死多见，一般无伸入现象。而与DILI及DIAIH相比，AIH一般无胆管损害、脂肪变及非干酪性肉芽肿等病变，肝组织损伤以桥接坏死多见，纤维化程度更重，DILI肝内胆汁淤积和汇管区中性粒细胞浸润发生率较高，AIH肝组织浆细胞、淋巴细胞浸润及玫瑰花环样结构发生率较高[16]。

5 临床诊断

目前，DILI、DIAIH、AIH都缺乏特异的诊断指标及统一的诊断标准。DILI以排除性诊断为主，主要依靠详细的病史采集和血液检测、肝胆成像及肝活检等。目前，Roussel Uclaf因果关系评估法(RUCAM)最常用来评估肝损伤与可疑药物的相关程度[1]，RUCAM评分系统由国际医学组织理事会于1989年首次推出，1993年修改完善(称为Danan方案)[17]，评分系统将肝损伤与某种可疑药物的相关程度分为5个等级：极可能：>8 分；很可能：6～8 分；可能：3～5 分；不太可能：1～2 分；可排除：≤0 分。同时，临床还依据R值(R=(ALT实测值/ALT正常值上限)/(ALP 实测值/ALP正常值上限))可以将药物性肝损伤分为三种类型：(1)肝细胞损伤型：ALT高于3倍正常值上限，且R≥5；(2)胆汁淤积型：ALP高于2倍正常值上限，且R≤2；(3)混合型：ALT高于3倍正常值上限，ALP高于2倍正常值上限，且2

对于长期肝功能异常的DILI患者，检测到自身抗体阳性和(或)IgG升高及组织学检查类似AIH表现或在确诊AIH基础上采集到可疑用药史时，应考虑到DIAIH可能。且可以根据DIAIH和AIH对激素及免疫抑制剂治疗应答的特点对DIAIH和AIH进行鉴别诊断，研究表明，DIAIH患者对激素和免疫抑制剂治疗的应答更快，且停药后疾病复发较AIH少见，这是诊断DIAIH有力支持点，也是与AIH主要的区别[2，18]。

AIH的诊断需结合肝脏生化学、组织学、自身抗体、IgG等综合分析。目前用于AIH的诊断积分系统由国际自身免疫性肝炎小组1993年首次提出，1999年修订，2008年简化[19]。所有的评分都以高丙种球蛋白血症/血清IgG升高、自身抗体阳性、组织学特征和除外病毒性肝炎为主要指征。虽然简化评分已被反复验证，证明其结果可靠，但它仍然有很大的局限性，尤其是在非典型和急性AIH以及并发胆汁淤积性肝病的鉴别诊断中[20]。2015年《自身免疫性肝炎诊断和治疗共识》推荐对于简化诊断积分系统不能确诊的不典型AIH患者，可使用综合诊断积分系统进一步评估[3]。此外，还有学者提出，进行诊断性治疗，可能会使得部分隐匿性AIH明确诊断，即对于找不到病因但肝脏组织学检查非常类似AIH且出现慢性肝细胞损伤的患者，可以启用糖皮质激素试验性治疗。

6 治疗和预后

DILI、DIAIH、AIH首要治疗原则都是给予保肝治疗，其保肝药物的选择应依据病情及肝脏生化学检查结果而定。DILI在保肝治疗的同时还应停用或者避免再次使用可疑肝损伤药物，在停用可疑肝损伤药物及保肝治疗后，DILI患者临床症状及肝脏生化学检查可恢复正常，多数预后良好，仅少数可发展成慢性，导致肝脏结构改变，肝硬化形成，预后较差。DIAIH在保肝治疗同时应密切观察肝脏血清生化学改变，如主要指标不能恢复正常，应及时给予激素和(或)免疫抑制剂治疗。对于DIAIH的预后目前存在一定争议，有人说是良性的(即无肝纤维化坏死，不发展为肝硬化、停用免疫抑制剂后无复发)，但也有人认为与AIH相似，DIAIH也会出现晚期肝纤维化和停用免疫抑制剂后的复发[2,6]，造成上述争议的原因也许和随访时间长短有关，因此，DIAIH患者即使肝脏生化学检查恢复正常，也应进行长期随访，随访期间应通过肝脏影像学、肝纤维化检查来评估病情。AIH患者治疗的目标是诱导和维持炎症缓解，改善症状，防止进展为肝硬化和终末期肝病。目前最常用的治疗方案是单用泼尼松龙或联合硫唑嘌呤，泼尼松龙推荐起始剂量每日60mg,4周内减量至每日20mg,持续到治疗结束，而硫唑嘌呤可在激素使用2周后加用，每日50mg，约6～8周起效，治疗疗程一般应持续3年以上，或生化缓解后至少2年以上，停药指征包括无任何炎症活动表现、肝组织学恢复正常。AIH患者预后较差，易发展为肝硬化、肝衰竭，停用激素和免疫抑制剂后复发率较高，因此，即使是治疗缓解的患者(临床症状改善、肝脏生化学恢复正常)，也应进行长期随访[3]。