治疗慢性肝病的新药：辛伐他汀*

毕再鸿 综述，韩白乙拉，王炳元 审校

除了降低血清胆固醇的作用外，他汀类药物还具有抗炎、抗血管生成、抗纤维化和降低门脉压力的作用[1]。除了阿托伐他汀偶尔有严重或致死性肝衰竭风险外，其他他汀类药物治疗慢性肝病(chronic liver disease， CLD)患者的风险并不高于普通人群[2]。目前认为辛伐他汀(simvastatin， Sim)是比较安全的，是改善肝脏功能最有效的他汀类药物，广泛用于CLD的基础和临床研究[3-8]。

1 治疗CLD的神奇药物辛伐他汀

Sim是羟基戊二酰辅酶A(hydroxy methylglutaryl coenzyme A， HMG-CoA)还原酶的选择性抑制剂，是肝脏胆固醇生物合成的限速酶，是降低血清总胆固醇和预防冠心病的一线治疗药物[9]，在降低甘油三酯、非酯化游离脂肪酸和低密度脂蛋白胆固醇水平方面也具有重要的作用[10-12]。

除了能够预防心血管疾病的发生外，Sim还能够改善肝脏的病理特征，包括改善肝窦内皮和肝微血管功能障碍，减少纤维生成，防止缺血/再灌注损伤，安全延长离体肝移植保存期，降低对内毒素介导的肝损伤的敏感性，对慢性肝衰竭的急性保护，预防低血容量性休克后的肝损伤，预防/延缓任何病因的肝硬化进展等[13]。

2 辛伐他汀的基础研究

血管保护性转录因子Kruppel样因子2(Kruppel-like factor 2, KLF2)存在于所有主要肝实质细胞类型中，它能够调节多种血管保护基因的表达，参与细胞凋亡、炎症、氧化应激、血栓形成和血管舒张的调控；保护血管内皮，提高细胞活力，改善肝损伤和微血管功能，从而释放Rab7(一种单体形式的GTP结合蛋白)，激活自噬导致肝星状细胞(hepatic stellate cells, HSC)的失活[3]，阻止急性微循环功能障碍的发生[11]。动物实验表明，Sim能够诱导KLF2的表达，上调KLF2活性，影响超氧化物歧化酶和丙二醛活性降低氧化应激，抑制高迁移率族蛋白box-1、CD68、toll样受体(Toll-like receptor, TLR)4、TNF-α、白介素(interleukin, IL)-1β和IL-6水平(P<0.05)，从而降低炎症反应[13]。

Sim可以增加肝脏血液循环中一氧化氮(nitric oxide, NO)的浓度，改善肝窦NO利用率、降低炎症和氧化应激，预防内毒素血症激发的肝脏微血管功能障碍和细胞外基质的重组[14]，减少细胞坏死[15]；失活HSC改善肝纤维化[16]，降低门静脉压力和提高生存率[12]。在脓毒症发生之前用Sim预处理，可改善肝脏的线粒体活性，而对其他肝功能生物标志物没有影响[17]。Sim还能通过抑制Rho A(一种小分子G蛋白)转移到细胞膜，降低Rho激酶活性，减少HSC的收缩，刺激新生血管生成、改善肝脏血管的病理学[12]。

Sim可以预防出血相关的缺血再灌注的肝损伤和微循环功能障碍[4]。缺血导致的缺氧和生物力学改变严重影响肝细胞的生存能力，氧自由基的产生和髓系细胞的激活进一步加剧肝细胞损伤。Sim 40mg口服后30分钟内，通过增加肝脏血流量(+20%)和降低肝血管阻力(-14%)显示出急性血流动力学效应，血压和心输出量无系统性变化[5]。

3 辛伐他汀的临床研究

3.1 Sim与慢性肝病 他汀类药物能够持续降低肝功能失代偿和肝病的死亡风险，也降低了慢性HBV和HCV感染患者发生肝细胞癌的风险[18]。他汀类药物使用者因慢性HBV(HR 0.39，95% CI 0.25～0.62)或HCV感染(HR 0.51，95% CI 0.29～0.93)导致肝硬化失代偿的风险降低，而酒精相关性肝硬化患者失代偿风险的降低具有临界意义(HR 0.69；95%CI 0.45～1.07)[18]。

脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)通过增加肝内微血管功能障碍、加重肝脏炎症、增加氧化应激、增加HSC和中性粒细胞的数量而加重肝硬化患者的门脉高压[14]。Sim可改善肝硬化患者肝脏NO生成及纠正血管内皮细胞功能障碍，降低肝硬化患者的门静脉楔嵌压(-8.3%)，改善肝脏灌注，与β肾上腺素能阻滞剂具有相加的效应(-11.0%，P=0.033)，但不影响全身血流动力学[19]。

对40例肝硬化患者进行随机分为2组(NCT02994485)：治疗组20例，每日给予辛伐他汀20mg，2周后改为40mg再用2周，对照组20例未接受辛伐他汀治疗。所有患者在基线和30天后接受全面的临床检查、实验室检查和腹部多普勒超声检查，以评估门静脉直径、血流量、门静脉血流方向和速度、肝动脉阻力和搏动指数、脾动脉阻力指数，门脉高压指数、肝血管指数和改良肝血管指数。试验结束时，治疗组肝动脉阻力指数由0.785±0.088降至0.717±0.086(P<0.001)，门脉高压指数从3.915±0.973 m/sec降至3.605±1.168 m/sec(P=0.024)；改良肝血管指数从11.540±3.266 cm/sec显著增加到13.305±3.222 cm/sec，比基线增加了15.3%(P=0.009)，而且未发现明显不良反应[20]。

对门脉压力影响的试验中，大多数患者为Child A级，极少数为Child C级肝硬化[6-8]。来自西班牙三家医院的59例肝硬化伴严重门静脉高压症的患者，口服Sim 20 mg.d-1，第15天增加到40 mg.d-1，为期2年。在1个月时Sim可显著降低门静脉压力，而不会引起动脉性低血压[7]。另一项研究随访了一年，安慰剂组78例患者的死亡率为22%，而Sim组69例患者为9%(P=0.03)。死亡率的下降主要是肝脏相关死亡的减少[8]。随后的一项小规模随机试验观察了24例肝硬化患者，比较了3个月Sim(40 mg.d-1)和安慰剂对门静脉压力的影响。结果Sim组肝静脉楔嵌压降低了15%，而安慰剂组没有变化[6]。

在西班牙进行的另一项多中心、双盲、平行试验，纳入158例不同病因的肝硬化患者(70%为酒精性肝硬化)，除了预防再出血的标准治疗方法(非选择性β受体阻滞剂和内镜下静脉曲张结扎术)外， Sim 40mg/d口服或安慰剂治疗长达24个月，Sim能够降低出血和感染相关死亡率，但与再出血的发生率显著减少无关[21]。其机制可能是Sim能够改善肝窦内皮细胞功能，降低门静脉高压症和炎症及氧化标志物[14]。

目前，正在西班牙进行的SIMPRO试验(NCT01282398)是一项多中心随机对照试验，主要针对肝硬化的早期阶段(无临床意义的门脉高压症)患者，随机选择每天一次服用辛伐他汀40mg或安慰剂口服，试验的主要终点是门脉高压的发展；另一项在美国进行的多中心随机对照的SACRED试验(NCT03654053)，比较辛伐他汀40mg或安慰剂对代偿性肝硬化失代偿风险(疑似有临床意义的门脉高压症)患者的疗效，主要终点是无失代偿生存率；LIVERHOPE项目(NCT03780673)是一项欧洲随机对照试验，它将测试失代偿期肝硬化患者(Child-Pugh>12分)，观察辛伐他汀20mg联合利福昔明能否阻止慢加急肝衰竭的进展。这些试验的结果有望阐明他汀类药物改善肝硬化预后的潜力，或许能将他汀类应用于CLD的预防和治疗提高到一个新的水平[12]。

总的来说，队列研究和随机对照试验的结果表明，Sim通过降低门脉高压，减少肝硬化并发症的发生发展起到了有益的作用，甚至能够降低肝细胞癌发生的风险[22,23]。这些有益的作用也不排除其他可能性，如减轻全身和肝脏炎症方面的作用[1]。

3.2 辛伐他汀与非酒精性脂肪性肝病 在一项欧洲的研究中，1201例接受肝活检的非酒精性脂肪性肝炎患者中，107例接受了中等强度剂量的Sim治疗。对危险因素进行全面调整后，Sim的使用与脂肪变性(OR 0.48，95%CI 0.26～0.94)、炎症的改善(OR 0.62，95%CI 0.40～0.97)和晚期纤维化的减少(OR 0.59，95% CI 0.34～0.98)有关；在未携带I148M PNPLA3风险变异体的受试者中，Sim对脂肪性肝炎的保护作用更强(交互作用p=0.02)，而没有出现在I148M变异体携带患者中[24]。

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)与心血管疾病相关，而且独立于传统的心血管危险因素，伴有2型糖尿病的NAFLD患者具有进展性肝病和心血管疾病的高风险，他汀类药物的使用与2型糖尿病的NAFLD患者晚期纤维化风险的降低独立负相关(OR 0.47，95%CI 0.26～0.84；P=0.011)[25]。这些研究说明，接受他汀类药物治疗的糖尿病合并NAFLD患者，尤其是中高强度的他汀(Sim 40mg)治疗的患者，被诊断为晚期NAFLD的风险较低。而且他汀类药物在高危糖尿病合并NAFLD患者中的广泛应用是安全的[25]。

3.3 辛伐他汀与酒精性肝病 酒精相关性肝病是一种多因素疾病，涉及脂质代谢、氧化应激、炎症和免疫反应之间的相互作用。高胆固醇血症和高甘油三酯血症是慢性酒精中最常见的脂质异常[26]。高胆固醇血症是由于HMG-CoA还原酶活性增加，而高甘油三酯血症则是由于游离脂肪酸的增加、氧化减少所致[18,27]。Sim降胆固醇作用主要通过抑制HMG-CoA还原酶活性来介导，降低甘油三酯水平可归因于激活脂蛋白脂酶活性，也可通过抑制二酰甘油酰基转移酶使肝微粒体中甘油三酯合成的降低。

酒精对肠上皮细胞产生直接毒性，降低紧密连接蛋白的表达，从而增强肠黏膜的通透性，允许病原体相关分子模式如LPS转运到肝脏，通过复杂的机制导致门静脉的灌注压升高，Sim不能阻止门静脉灌注压升高，但可以减轻肝窦内皮功能障碍的进展，从而降低门静脉压力[15]。Sim剂量依赖性地抑制LPS诱导的肝损伤，显著降低肝细胞和淋巴细胞的凋亡指数和半胱天冬酶(caspase)-3分裂，增加凋亡抑制基因Bcl-XL，抑制肝细胞和淋巴细胞的凋亡[28,29]；上调微管相关蛋白1轻链3-II基因表达，增强细胞的自噬能力，从而清除脂滴和修复受损的线粒体等[30]。

除此之外，Sim用于酒精相关性肝病的治疗还有很多靶点，包括纠正乙醇诱导的过氧化物酶增殖物激活受体γ表达的上调，调节炎症和改善肝脏脂肪变性[28]；减少氧自由基、增加肝脏谷胱甘肽来补充抗氧化物质的不足，减轻氧化应激；抑制TNF-α/caspase-3途径，改善内质网应激诱导的细胞凋亡，恢复内质网的稳态等[28]。

4 辛伐他汀的不良反应

他汀类药物是降低血脂和预防心血管事件最常用的处方药之一，主要的不良反应是肝细胞损伤和肌肉毒性。引起的肝损伤是一种特异质反应，常发生于用药后的第一个月，也有长达10年的潜伏期[12]。除了阿托伐他汀明显与严重/致死性肝衰竭风险增加相关外，其他他汀类药物用于晚期肝功能衰竭之外的CLD患者，引起严重药物性肝损伤的风险并不高于普通人群[2]。晚期肝硬化患者往往存在肝细胞内细胞色素P450 3A4代谢受损、药物转运至胆汁的多药耐药相关蛋白2膜转运体活性降低，以及高胆红素水平等，可能阻止他汀类药物的清除[26]；Sim与P450 3A4竞争代谢的药物联合应用，如帕洛昔布、环孢素等，能够增加Sim的血药浓度，导致副作用的发生[31]。

在Sim治疗的病例中，偶可导致急性肝功能衰竭或自身免疫性肝炎[32]。但是，美国食品和药物管理局在2000～2009年期间发现，他汀类药物相关的严重肝损伤极为罕见(每100万患者年≤2例)[31]。69例接受Sim 40 mg.d-1治疗的患者中有2例(3%)出现横纹肌溶解症，发生率高于服用<40 mg.d-1的患者(0.1%)。2例患者均有失代偿性肝硬化，胆红素>5 mg/dl[21]。不良反应的发生似乎与Sim的剂量和肝硬化的严重程度有关[33]。

随机双盲安慰剂对照研究(NCT03150459)分析了44例失代偿期肝硬化患者，40 mg.d-1组有3例(19%)出现肝损伤和肌肉毒性[34]。12周时40 mg/d加利福昔明组患者的AST(130 IU/L)和ALT(61IU/L)显著升高(P=0.01)，20 mg.d-1加利福昔明组和安慰剂组AST和ALT没有显著差异。与安慰剂组相比，40 mg.d-1加利福昔明组患者在治疗结束时肌酸激酶升高(P=0.014)，而20mg/d加利福昔明组肌酸激酶无明显变化(P=0.992)。在研究过程中也没有出现其他严重的不良反应[34]。因此，建议失代偿期肝硬化患者每天服用Sim不应超过20 mg[31]。

5 存在的问题

目前，还没有足够有力的证据来推荐他汀类药物治疗肝硬化。然而，由于近期一些研究显示其有利的治疗作用，他汀类药物已从被认为是CLD的一种危险药物发展成为一种神奇的辅助治疗药物[1]。当因血脂异常或心血管疾病而使用时，可以按常规剂量使用。对于晚期肝硬化患者，每天服用20 mg.d-1是安全的，给予40 mg.d-1将增加肌肉毒性的风险。Sim的临床应用可以使肝脏和心血管疾病双重获益。过量饮酒不仅能够引起终末期肝病，还可导致糖脂代谢紊乱，给心血管疾病患者带来了很大的死亡风险。Sim的应用为临床治疗和预防酒精相关性肝病患者提供了一个新的选择，对预防酒精相关性肝病的进展和肝外并发症的发生具有重要的临床意义，值得进一步探讨。由于评估他汀类药物因果关系的研究可能存在一定的偏见，导致随机试验中阳性结果可能存在偏倚[35]。因此，在他汀类药物被推荐用于临床实践之前，还应进行大样本、多中心的随机对照试验[1]。本文介绍了他汀类药物药物除了常规应用于降血脂外，还可以应用治疗其他慢性肝病，比如非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病和自身免疫性肝病等，给临床提供了更多的选择和扩大试验的应用空间。由于应用他汀类药物可能引起的不良反应，特别是肌肉损伤方面，需引起临床医生的高度重视。遇到在服药过程中出现肌痛或行走不适时，应及时给予检查。