食管胃底静脉曲张破裂出血预防和治疗进展*

孙若楠 综述，张春清 审校

肝硬化最严重的并发症是门静脉高压症导致的严重的食管胃底静脉曲张，进而可能引起急性消化道出血和肝性脑病等[1]。一般，每年肝硬化并发食管胃底静脉曲张患者曲张静脉破裂出血发生率为10%～15%，6周病死率为15%～25%。在未经治疗的情况下60%患者会发生再出血[2]。一旦食管胃底曲张静脉破裂，出血迅速，病情凶险，再次大出血风险大，病死率高。大多数肝硬化患者的死亡主要是因为食管胃底静脉曲张破裂导致的消化道大出血。食管曲张静脉血供比较单一，分型比较明确，包括EV1型(栅栏型)和EV2型(管型)。胃底曲张静脉形态复杂、血供丰富，目前应用最广泛的是Sarin分型[3]。按照胃和食管静脉曲张血供关系及在胃内的解剖位置，将胃底曲张静脉分为胃食管静脉曲张型(GOV)和孤立性胃静脉曲张型(IGV)。GOV分型包括:①GOV1型，这种类型的胃静脉曲张是曲张的食管静脉沿胃小弯侧方向延伸至胃与食管连接处以下2～5 cm。此种类型胃食管曲张静脉较直,在静脉曲张中最常见,主要位于贲门下胃体上段小弯侧;②GOV2型,位于胃底,与食管静脉曲张相连接,常呈结节状或瘤样隆起;IGV型包括:①IGV1型,静脉曲张孤立位于胃底;②IGV2型,可位于胃内任何部位,如胃体、胃窦、幽门周围及十二指肠等。其中GOV1型是最常见的类型,占所有胃底静脉曲张的74%,IGV1型和GOV2型出血的发生率最高[4]。

胃静脉曲张破裂出血(GVB)发生率要显著低于食管静脉曲张破裂出血(EVB)，占所有静脉曲张出血的10%～30%，然而，胃底静脉曲张出血更凶险，病死率更高[5]。因此，对于肝硬化患者，根据静脉曲张类型及血流动力学的不同来预防食管胃底静脉曲张破裂出血,处理食管胃底静脉的急性出血以及预防静脉曲张再出血是至关重要的。

1 食管胃底静脉曲张破裂出血的一级预防

1.1 食管静脉曲张破裂出血的一级预防 目的在于预防曲张静脉的发展以及破裂出血,主要包括药物治疗和内镜治疗。非选择性β受体阻滞剂(NSBBs)包括普萘洛尔,纳多洛尔,卡维地洛等。这类药物能阻断β1和β2受体,有效减少门静脉血流灌注,使门静脉系统压力降低。相关研究发现NSBBs治疗可以预防静脉曲张破裂出血,接受NSBBs的患者的病死率也较低[6]。临床研究结果表明卡维地洛是一种同时具有阻断α1受体作用的非选择性β受体阻滞剂,与普萘洛尔相比,卡维地洛能更明显的降低门静脉压力[7]。目前卡维地洛已经成为预防食管胃静脉曲张破裂出血的一线药物治疗。内镜下曲张静脉套扎术( EVL)是内镜预防EVB的首选治疗方法,需要连续多次进行套扎治疗,直至食管静脉曲张被完全根除,通常至少需要4-6次。有研究表明预防中、重度的食管静脉曲张破裂出血,非选择性的β受体阻滞剂与内镜下曲张静脉套扎术一级预防效果相当[8]。关于药物联合内镜治疗有Meta分析[9]显示药物联合EVL治疗组在降低首次食管静脉曲张破裂出血率上没有优势, 不良事件的发生率也明显增加, 不建议药物联合EVL用于食管静脉曲张破裂出血的一级预防。目前药物联合内镜治疗效果仍然存在较大争议,需要进一步研究。有人对氰基丙烯酸酯注射液与EVL对轻度至中度食管静脉曲张的治疗进行了比较,发现两种治疗方式根除静脉曲张效果相似，但氰基丙烯酸酯治疗后静脉曲张复发率更高[10],因此不推荐使用内镜下氰基丙烯酸酯注射作为对食管静脉曲张的一级预防。根据Baveno VI共识[11]，目前中/重度静脉曲张的一级预防首要考虑NSBBs或EVL。

1.2 胃静脉曲张破裂出血的一级预防 研究显示GOV1型可以与食管静脉曲张进行相同的治疗,大约60%的患者会因EVL导致食管静脉曲张消失而使胃静脉曲张消失。有RCT[12]显示组织粘合剂治疗组的胃静脉曲张破裂出血率明显低于非选择性β受体阻滞剂治疗组和无治疗组,但组织粘合剂治疗患者出现包括异位栓塞(肺栓塞、脑栓塞)、感染、溃疡等并发症较多。Baveno VI不建议注射氰基丙烯酸酯作为胃底静脉曲张破裂出血的早期预防[11-15]。关于组织粘合剂注射作为于胃静脉曲张患者的一级预防的安全性及有效性仍需进一步研究。门静脉系统压力≥12 mm Hg是形成食管胃底静脉曲张的基础，虽然经颈静脉肝内门-体静脉支架分流术(TIPS)可以显著降低门静脉压力，但目前没有任何临床试验证实其对食管胃静脉曲张破裂的一级预防作用。此外，考虑到TIPS花费高,会导致肝性脑病及其他并发症的发生，因此并不被推荐用于预防首次食管胃静脉曲张出血。

2 急性食管胃底静脉曲张破裂出血治疗

2.1 急性食管静脉曲张破裂出血内镜治疗 目前的共识推荐急性静脉曲张出血需要血管活性药物、预防性抗生素和内镜治疗的结合。此种方法极大的改善了患者的预后[16-19]。内镜治疗旨在能有效地止血,减轻静脉曲张以预防其再出血或彻底消除静脉曲张。目前内镜治疗包括内镜下曲张静脉套扎、曲张静脉硬化剂注射治疗(EIS)和组织粘合剂注射治疗等一线综合治疗方式。急性食管静脉曲张出血和GOV1出血可选用EVL和EIS,EVL有效控制活动性静脉曲张破裂出血成功率达90%以上[20]，一项关于14项研究的荟萃分析，涉及1236例因食管活动性静脉曲张出血而接受治疗的患者,发现 EVL治疗后再出血率显着降低，曲张静脉根除率更高[14]。目前临床将EVL作为控制急性食管静脉曲张破裂出血的首选方法。当EVL在技术上很困难时，注射硬化疗法仍然是一种潜在的选择,但目前报道 EIS 并发症的发生率高于 EVL，关于EIS的应用还需要进一步研究[15]。

2.2 急性胃静脉曲张破裂出血内镜治疗 一项荟萃分析回顾了急性胃静脉曲张破裂出血的治疗，比较了氰基丙烯酸酯注射液和其他内窥镜干预方法,发现氰基丙烯酸酯注射剂能达到其它内镜干预方式相同的初始止血率，且再出血风险更低[16]。目前，诸多研究发现使用组织粘合剂在控制急性胃底静脉曲张破裂出血以及预防胃底静脉曲张破裂再出血方面具有很高的疗效及安全性,可作为控制急性胃底静脉曲张破裂出血的首选方法。

鉴于这种治疗方式会出现异位栓塞,Binmoeller et al[17]使用超声内镜(EUS)准确定位胃曲张静脉，并在弹簧圈植入后行组织胶注射，发现这种方式治疗胃底静脉曲张破裂出血安全有效，并且可以降低组织胶异位栓塞的风险。EUS引导下弹簧圈辅助胃底组织胶注射可能是另一种选择[18],但目前有关此种治疗方式的临床研究相对较少,需要进一步研究。也有关于内镜下聚桂醇纤维蛋白原凝血酶的序贯治疗方法对比内镜下组织胶注射方法治疗胃底静脉曲张出血的相关报道[19]，结果显示两组急诊止血效果相似,前种治疗再出血率低于组织胶注射组。但因为缺乏评估其有效性的高质量数据证据，因此目前应用很少。

2.3 介入治疗 对于肝硬化急性静脉曲张破裂出血，早期行TIPS的生存获益存在争议。有RCT显示，对于急性静脉曲张出血的高危患者(HVPG≥20 mmHg)，出血后72小时内行覆膜支架TIPS与采用药物联合内镜治疗结果相比,采用TIPS治疗急性出血止血成功率明显要高且再出血率显著地减低,而且无论近期还是远期患者生存获益率都明显地提高,并且肝性脑病的发生率并没有显著增加[21]。近期发表在柳叶刀的一项单中心随机临床试验显示早期覆膜TIPS是能提高部分晚期肝硬化和急性静脉曲张出血患者的无移植存活率[22]。鉴于以上研究，对于肝硬化急性静脉曲张破裂出血的高危患者早期TIPS有望成为一线治疗。但目前的一线内镜治疗无效的高危因素仍需要更多的临床探索。研究显示，如果内镜和药物对于急性食管和胃静脉曲张止血失败,即出现顽固性出血,则需要挽救性TIPS，TIPS对急性静脉曲张破裂出血的止血率达 90%～100%[23]。采用覆膜支架的TIPS即挽救性TIPS可能是一线药物治疗和内窥镜治疗食管胃底静脉曲张出血失败的患者的首选治疗方法。胃静脉曲张患者60%-85%伴有自发性胃肾分流道，经球囊闭塞下逆行静脉栓塞术 ( BRTO) 能够有效的治疗有胃肾分流道的胃静脉曲张破裂出血，且并发症少[24]。

3 食管胃底静脉曲张的二级预防

3.1 预防食管静脉曲张再出血 首次静脉曲张破裂出血后，若不进行预防性治疗，1～2年内静脉曲张破裂再次出血发生率高达60%,病死率甚至可以高达33%[25]。故预防静脉曲张再次出血非常重要。有研究显示NSBBs可将再出血发生率降低至45%[26]，通过EVL可将风险再出血发生率降低至30%[27]。一项荟萃分析显示，内镜下套扎联合NSBBs治疗与两种治疗方式中任何一种单一治疗相比，再出血率明显下降[28]。这一治疗方式被推荐为预防食管静脉曲张再出血的一线治疗。长期以来，TIPS是预防食管静脉曲张破裂再出血的有效方式。一项关于10项涉及1076例患者的随机对照试验的荟萃分析，比较了EVL、EVL联合NSBBs以及TIPS预防食管静脉曲张破裂再出血效果[29],结果显示TIPS在降低与出血相关的病死率和再出血率方面最有效。但TIPS存在支架堵塞和肝性脑病等并发症,且花费较高,随着覆膜支架的广泛应用,支架通畅较前改善,但肝性脑病等并发症发生率仍高。因此，TIPS仍然是预防再出血的二线治疗措施，对于使用药物联合内镜治疗后仍出现再出血的高危患者,可选择TIPS。这表明在预防再出血方面，对于再出血高危患者的亚组分析,仍需要进一步研究。

3.2 预防胃底静脉曲张再出血 美国及欧洲的指南均推荐内镜下组织胶注射作为预防胃底静脉曲张再出血的一线治疗手段。但这种传统的内镜下组织胶注射治疗主要存在异位栓塞的风险[30]。近些年有医院进行了关于钛夹辅助内镜下组织胶注射治疗胃底曲张静脉的研究,通过胃镜下对胃曲张静脉的分支进行钛夹夹闭以减缓或阻断曲张静脉内血流，再行曲张静脉内组织胶注射以减少组织胶注射过程中异位栓塞风险，显示这种治疗方式较单独使用组织胶更安全、效果更好、并发症更少[31,32],但均为小样本研究,但仍需要大样本的研究来佐证。如前所述,EUS引导下组织胶注射能提高止血成功率,并降低异位栓塞的发生率，同时这种治疗方式能够相对准确且有效地评估曲张静脉的闭塞严重程度以及是否存在自发性分流道。一项荟萃分析显示，EUS引导联合线圈注射和氰基丙烯酸酯胶注射胃底静脉曲张于任何单一治疗相比再出血率低且异位栓塞发生率低[33]。证明这种治疗方法安全有效,可能成为一种新的治疗方法推广开来。

尽管研究表明TIPS优于内镜下组织胶注射预防GV再出血[34]，但肝性脑病的发生率较高，且生存率未改善，仍需要进一步研究TIPS能否作为二级预防首选。需要注意的是，胃静脉曲张出血患者尤其是IGV型常存在较大的胃肾、脾肾分流道，此种类型胃静脉曲张常常通过较大的胃肾分流道和体循环相通，因此,出现异位栓塞的可能性更高,存在较大分流道或者有行 TIPS 禁忌的患者(如顽固性肝性脑病、肝功能差等)可以考虑BRTO[35]。有研究者认为 BRTO 在 GVB 止血方面比 TIPS 更有效，再出血的风险明显降低; 但目前国内尚缺乏相关数据,需要进一步研究。此外，与单纯BRTO 相比,BRTO联合内镜治疗可能成为一种新的治疗方式。

4 小结和展望

目前，药物治疗、内镜下套扎术、组织粘合剂注射治疗、多种方法联合治疗和介入手术治疗等是公认的预防和治疗 EGVB患者的有效方法,但各种方法治疗的疗效和作用存在差异,各种方法各有其利弊。如何进一步提高治疗效果,预防和减少相关并发症的发生等的治疗原则尚未统一。关于NSBBs在预防胃底静脉曲张再出血方面的作用、钛夹辅助的胃底曲张静脉组织胶注射的治疗效果、EUS引导下的组织粘合剂注射等以及对于胃静脉曲张的治疗作用、早期TIPS(<72小时)在急性静脉曲张破裂出血治疗方面的效果、BRTO作为单一治疗和与联合内镜下治疗在预防胃底静脉曲张破裂出血中的作用等需要进一步研究。我们还需要研究肝硬化并发食管胃底静脉曲张患者曲张静脉破裂出血的高危因素以及针对不同的曲张静脉类型患者的血流动力学特点，采取针对性的个体化治疗，或许才能提高疗效。