替诺福韦联合索拉非尼治疗乙型肝炎相关中晚期原发性肝癌患者临床观察

安西全，李 燕，孟根才次克

肝癌是临床常见的恶性肿瘤之一，对人体健康造成极大的危害[1]。乙型肝炎病毒感染是我国原发性肝癌(PLC)的主要病因[2]，发现肿瘤时多处于中晚期，失去肝移植或手术根治的机会，放疗和化疗通常无法收到令人满意的疗效[3]。如何提高中晚期肝癌患者的生存率是临床急待解决的科学问题，故而探索慢性乙型肝炎相关中晚期肝癌的有效疗法，对患者生存质量的改善大有益处。本研究探讨了替诺福韦联合索拉非尼治疗乙型肝炎相关性中晚期肝癌的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2018年10月～2019年10月我院收治的乙型肝炎相关中晚期PLC患者80例，男53例，女27例；年龄在38～78岁，平均年龄为54.4±3.7岁。诊断符合相关指南的标准，其中中期51例，晚期29例。将患者分为两组，两组性别、年龄和病情等一般资料比较，无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 给予所有患者护肝和支持对症治疗，并给予富马酸替诺福韦(葛兰素史克天津有限公司，国药准字H20153090)300 mg口服，1次/d；在观察组，在富马酸替诺福韦治疗的基础上，给予甲苯磺酸索拉非尼(Bayer Pharma AG，批准文号/注册证号H20160201，执行标准进口药品注册标准JX20060053)0.4 g口服，2次/d，观察12个月。

1.3 疗效评定标准 依据Karnofsky生存质量评分标准[4]，治疗后患者Karnofsky评分提高了至少20分，评定为显效；治疗后患者Karnofsky评分提高了10～20分，评定为有效；治疗后患者Karnofsky评分提高了<10分或没有变化，评定为稳定；治疗后患者Karnofsky评分降低，则评定为无效[5]。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组患者总有效率显著高于对照组(P<0.05，表1)。

表1 两组临床疗效(%)比较

2.2 两组肝功能指标比较 见表2。

表2 两组肝功能指标比较

3 讨论

肝脏在维持凝血系统平衡方面起着重要的作用，血浆中的大部分凝血因子、生理性抗凝血因子以及纤维蛋白溶解因子都是在肝脏合成，肝脏具有强大的代偿、储备、再生能力。中晚期肝癌出现肝功能失代偿期，多有较全面的肝损害，肝功能损伤越严重，合成的凝血因子也就越少，凝血功能也就越差。所以，肝功能指标与凝血功能指标呈正相关，凝血功能是反映肝脏功能的重要指标。凝血酶原时间(PT)测定是检查机体外源性凝血系统功能有无障碍的过筛试验，凝血酶原时间试验不仅适用于外源性凝血途径的先天性凝血疾病及获得性出血性疾病的诊断，同时对诊断重症肝炎及早期肝硬化有重要意义。活化部分凝血活酶时间(APTT)测定是临床上最常用的反映内源性凝血系统凝血活性的敏感筛选试验，是反映内源凝血途径特别是第一阶段的凝血因子综合活性的一项凝血功能检查指标，广泛用于过筛测定内源途径凝血因子的缺陷。凝血酶时间(TT )是反映体内抗凝物质的指标，它的延长说明纤溶亢进，在低(无)纤维蛋白原症、DIC和类肝素物质存在时出现延长，TT缩短无临床意义。血浆纤维蛋白原(FIB)是存在于血浆中的一种蛋白质，为血液凝固因子之一，测定血浆纤维蛋白原有助于了解凝血机能状态。

甲胎蛋白是肝癌敏感的特异性较高的标志物，因为甲胎蛋白被认为是由于肝细胞相似的幼稚细胞所产生的，在肝癌症状出现半年前，就可能在其血清中检测到。血清甲胎蛋白上升要早于影像学检查诊断，也就是说要比B超和CT等检查早，故具有早期诊断的优点，被列为诊断肝癌的首选指标。甲胎蛋白对于肝癌的检出率约为80%，甲胎蛋白水平越高，一般提示预后越差，故甲胎蛋白的高低是评价肝癌治疗效果的一项重要指标。

乙型肝炎相关性肝癌是临床上常见的恶性肿瘤，具有较高的发病率，发现时肿瘤多处于中晚期，失去手术根治的机会，放疗和化疗通常无法达到令人满意的治疗疗效。从相关文献可以看出，乙型肝炎相关性肝癌患者血清HBV DNA水平较高，因为慢性乙型肝炎与原发性肝癌关系密切。由于乙型肝炎病毒在肝细胞内与人体染色体整合，是癌变的启动因素，整合后的肝细胞易于受到一系列的刺激而发生转化。在各种刺激因子和生长因子作用下，可以导致整合了病毒基因的肝细胞发生转化，某些原癌基因被激活，抑癌基因可能产生突变，均可能促进癌变的发生，故从这个角度来看，通过控制患者HBV DNA水平，对提高患者生存质量具有重要的积极意义。

富马酸替诺福韦属于一种核苷酸类抗病毒药物[6]，属于抗病毒治疗的一线用药，其能够对HBV DNA的复制进行高效和快速的抑制，同时该药具有较低的耐药性，能够将患者肝细胞的炎症发生率降低到最低限度，从而对患者的肝损伤进行有效的修复[7，8]。索拉非尼是一种新型多靶向性的治疗肿瘤的口服药物[9]，可同时作用于肿瘤细胞和肿瘤血管，具有双重的抗肿瘤作用，即可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路，而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过抑制VEGFR和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长[10，11]，对肝癌的治疗疗效明显[12]。

本临床研究显示，对于乙型肝炎相关中晚期肝癌患者实施替诺福韦与索拉非尼联合治疗效果显著，能够有效改善患者肝功能，降低AFP水平。主要是由于联合治疗具有较好的协同效果，从而更好地改善患者的肝功能。

综上所述，对于乙型肝炎相关性中晚期肝癌患者实施替诺福韦与索拉非尼联合治疗是可行的，能够有效改善患者肝功能，降低血清AFP水平，短期疗效确切，值得临床进一步验证。