合并MAFLD的乙型肝炎肝硬化患者血清瘦素水平变化特点分析*

冯 娟，哈丽达·夏尔甫哈孜，范晓棠，任智慧，才 仁，李 亮，何方平

代谢相关脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)是一种与胰岛素抵抗和遗传易感性相关的代谢应激性肝损伤，是肥胖和代谢综合征(metabolic syndrome，MS)累及肝脏的病理学表现。我国MAFLD患病率约为29.1%。随着MAFLD流行率不断上升，临床上慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)合并MAFLD日益常见[1,2]，MAFLD促进CHB患者肝纤维化进展[3]。同时，MAFLD也可能直接影响患者对抗病毒治疗的应答[4]。瘦素(leptin，LP)是控制体质量和能量平衡最重要的代谢因子之一[5]，LP由脂肪组织释放，在活化的肝脏星状细胞也有发现，受下丘脑-垂体-肾上腺轴的反馈调节，通过几种机制反馈调节胰岛素的活动，如LP直接抑制胰岛素的分泌，反馈调节胰岛素的合成代谢，调节自主神经系统和外周组织对胰岛素的敏感性而改变体质量。作为肠肽信号还可引起饱腹感[6-11]。本研究检测了合并MAFLD的乙型肝炎LC患者血清LP水平，与乙型肝炎LC患者相比，分析了其变化特点及其相关的影响因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究经新疆医科大学第一附属医院医学伦理委员会批准注册(审批号：20150716-02)，患者签署知情同意书。LC诊断基于血生化、典型的影像学(超声、腹部CT、胃镜)检查资料，并符合慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)的诊断标准。MAFLD诊断基于既往肝脏影像学检查提示脂肪肝，并满足BMI≥25 kg/m2[12]。2010年 10 月～2015年 10 月新疆医科大学第一附属医院中法肝癌研究项目标本库186例乙型肝炎LC患者被纳入研究，其中Child-Pugh A级95例，Child-Pugh B级51例，Child-Pugh C级40例。在Child-Pugh A级LC患者中，合并MAFLD肝硬化患者49例，男性41例，女性8例，平均年龄为(49.9 ± 10.0)岁；肝硬化患者46例，男性36例，女性10例，平均年龄为(50.5 ± 11.1)岁。排除标准：①合并急性炎症性疾病、甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症、腹泻、脱水等影响体质指数(body mass idex，BMI)的患者；②排除自身免疫性肝病和遗传代谢性肝病；③结核活动期感染、人类免疫缺陷病毒或丙型肝炎病毒感染。

1.2 临床资料的收集 收集年龄、性别、BMI、血压，既往史包括高血压病、糖尿病、饮酒史，大量饮酒史指饮酒超过5年，折合乙醇量男性≥ 40 g/d，女性≥ 20 g/d，或2周内有大量饮酒史，折合乙醇量>80 g/d[13]。乙醇量换算公式：g= 饮酒量(ml)×乙醇含量(%)×0.8。偶尔饮酒指只在特殊场合下饮酒，或一年当中不分季节，每个月都饮酒，但频度不到每周一次。

1.3 血清指标检测 常规检测血清胆固醇(cholesterol，CHOL)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、甘油三酯(triglyceride，TG)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)、HBV DNA载量、血糖(glucose，GLU)。采用ELISA法检测血清LP(美国贝克曼公司试剂)。

1.4 影像学检查 包括腹部B超、腹部CT、电子胃镜检查。

2 结果

2.1 合并MAFLD与未合并MAFLD的乙型肝炎肝硬化患者一般资料比较 两组年龄、性别、学期HBV DNA载量、高血压病病史、糖尿病病史、饮酒史之间无显著性差异(P>0.05，表1)。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组血清指标比较 两组血清CHOL、LDL、HDL、TG、ALT和GLU水平之间无显著性差异(P>0.05)，而合并MAFLD的肝硬化患者血清LP和AFP水平显著高于未合并MAFLD患者(P<0.05，表2)。

表2 两组血清指标比较

2.3 合并MAFLD的乙型肝炎LC患者风险因素分析 经多因素Logistic回归分析表明，血清AFP和LP水平高是乙型肝炎LC合并MAFLD的危险因素(P<0.05，表3)。

表3 合并MAFLD的乙型肝炎LC患者多因素非条件Logistic回归分析

2.4 不同Child-Pugh分级的肝硬化患者血清指标比较 三组血清LP、CHOL、LDL、HDL、TG、ALT、GLU水平无显著性差异(P>0.05)，Child-Pugh C级患者血清AFP水平显著高于Child-Pugh A级患者(P<0.05，表4)。

表4 不同肝功能分级的肝硬化患者血清指标比较

3 讨论

HBV合并肝脏脂肪沉积将促进肝纤维化形成，但随着炎症和肝纤维化进展，沉积于肝细胞内的TG将被燃烧而消失[14，15]，影像学和组织病理学检查难以检测到脂肪沉积，使得HBV合并MAFLD的患者在病因诊断上“只见HBV，不见MAFLD”，导致MAFLD促进乙型肝炎LC的作用被低估，不利于公共决策和临床诊疗策略的制定。因此，在乙型肝炎LC阶段，评估MAFLD是否参与CHB纤维化进展需要探索其他与代谢因素密切相关的指标。

为避免合并胸腹水对BMI造成的误差，本研究在186例乙型肝炎LC患者中，选择肝功能Child-Pugh A级的乙型肝炎LC患者95例，分为乙型肝炎LC组和合并MAFLD的乙型肝炎肝硬化组，经多因素Logistic回归分析后发现，血清LP水平每增加1个单位，其合并MAFLD发病的风险就增加2.3倍(P<0.05，OR=2.3)，而血清AFP水平每增加1个单位，其合并MAFLD发病的风险也增加1.8倍。根据肝功能Child-Pugh分级，将186例乙型肝炎LC 患者分为三组，结果他们之间血清LP水平无显著性差异(P>0.05)，提示在乙型肝炎LC患者中，LP是代谢性因素，与肝功能分级可能无关。

有人在52例LC患者，研究发现血清LP水平与BMI呈正相关，营养较好的患者血清LP水平显著高于营养差者[16]。对多种病因的LC患者综合研究发现，LC患者血清LP水平不一，表明血清LP水平与BMI或营养状况密切相关，而不是与肝功能损伤程度相关[17]。研究发现MAFLD患者血清LP水平明显升高[18]。我们的研究提示，合并MAFLD的乙型肝炎LC患者血清LP水平升高，提示血清LP水平是合并MAFLD的乙型肝炎肝硬化发病的危险因素。

在肝功能Child-Pugh A级乙型肝炎LC患者中，我们将其分为乙型肝炎LC和合并MAFLD的乙型肝炎LC两组，结果两组之间血CHOL、HDL、LDL、TG、GLU、ALT未见统计学差异(P>0.05)，而血清LP水平每增加1个单位，其合并MAFLD发病的风险就增加2.3倍，再次提示在LC阶段，血脂和血糖能更多地反映肝细胞合成功能的下降，而不能反映乙型肝炎LC合并存在的代谢性因素。乙型肝炎LC患者血清LP水平升高的机制可能与肥胖和胰岛素抵抗等有关，血清LP水平与LC患者合并的代谢性因素相关。

按照肝功能状态，将乙型肝炎LC分为Child-Pugh A级、B级和C级，探讨血清LP水平变化，结果三组之间血清LP水平未见显著性差异(P>0.05)，进一步说明血清LP水平与LC程度无关，而血清AFP水平在三组之间存在显著性差异(P<0.05)，并呈现随着肝功能下降而升高的趋势，这从另外一个侧面提示在乙型肝炎LC阶段，血清AFP水平更倾向于系炎症活动性指标,而血清LP水平与LC程度可能无显著的相关性。