CXCR2在肿瘤进展中的作用

陆柏江，皇甫少华，江滨

肿瘤的发展是一个复杂过程，周围基质、锚定和迁移的信号传导因子，这些肿瘤微环境共同构成复杂的分子网络，调节肿瘤细胞的增殖、迁移和存活。肿瘤细胞在维持自身生长和抵抗免疫系统破坏的同时，获得了持续增殖的能力[1-2]。随着癌细胞生长并获得转移到新部位的能力，这一阶段被称为肿瘤进展。

在多种类型的肿瘤中，相关信号通路的激活均表现出CXCR2分泌增多，CXCR2在结肠癌[3]，肾细胞癌[4]，前列腺导管内癌[5]，黑色素瘤[6]及肝细胞癌[7]中均呈现高表达，这可能与CXCR2促肿瘤免疫细胞的募集，阻止抗肿瘤细胞免疫效应细胞的积累有关[2]。

1 CXCR2的病理生理作用

CXCR2又称IL-8Rb，是一种表达在中性粒细胞上的G蛋白偶联跨膜趋化因子受体。CXCR2对IL-8和GRO-1有较高的亲和力，但对GRO-2(GRO-β)、GRO-3(GRO-γ)和上皮中性粒细胞激活肽-78的亲和力则较低。CXCR2在中性粒细胞中高表达，在内皮细胞中低表达，CXCR2与含有谷氨酸-亮氨酸-精氨酸(ELR)基序的趋化因子结合，是肿瘤进展过程中必不可少的驱动因子[8-9]。CXCR2常与CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL6、CXCL7、CXCL8相结合，其中，CXCL8等趋化因子与CXCR2之间的相互作用，对于激活和运输炎性介质以及参与肿瘤生长和转移过程至关重要。多项研究显示，结直肠癌、卵巢癌、胰腺导管腺癌中，CXCR2及其配体CXCL1、CXCL5过表达，提示预后不佳[10-14]。

CXCR2的配体CXCL1和CXCL8都可以由间充质干细胞或成纤维细胞产生[15-16]。将不同的免疫细胞亚群置于肿瘤微环境中，肿瘤细胞可通过自分泌方式分泌趋化因子与CXCR2结合，直接促进肿瘤细胞的生长和转移；或以旁分泌方式结合CXCR2促进肿瘤细胞的生长，激活基质细胞，支持肿瘤血管生成、转移扩散和免疫逃避[17]。肿瘤细胞在CXCR2的作用下实现了自身的生长、增殖和转移。

2 CXCR2的促肿瘤生长作用

CXCR2是肿瘤进展中的功能受体[18]。Bi等[19]发现，与正常对照组相比，肝癌患者外周血单核细胞中CXCR2的mRNA水平显著升高，免疫组织化学结果显示，CXCR2在肝癌细胞中的表达明显高于正常对照组。Lee等[3]发现敲除小鼠基因中的CXCR2可抑制中性粒白细胞浸润、肿瘤的生长转移和血管生成。在结肠癌模型中，CXCR2基因敲除小鼠的肿瘤生长速度远低于对照组[20]。此外，CXCR2的过表达还可以通过上皮-间质转化(EMT)和中性粒细胞浸润,表皮生长因子受体2型(HER2)、蛋白激酶B(Akt)和环氧合酶介导的过程促进肿瘤细胞的生长和对化疗药物的耐药性[21-22]。

CXCR2不仅具有促进肿瘤生长的作用，其抑制剂也已被证实能够抑制肿瘤生长。双重CXCR1/CXCR2小分子拮抗剂SCH-527123，可通过阻断PI3K /Akt和MAPK /ERK途径抑制结肠癌细胞的生长、增殖和迁移[23]，并通过失活的NF-κB/MAPK/Akt信号传导来抑制CXCR2信号转导，最终导致结肠癌细胞凋亡。将DU145细胞皮下植入小鼠体内，连续两周通过腹膜内注射靶向CXCR2拮抗剂SB225002，发现SB225002除抑制MMP-2外，还抑制了肿瘤细胞的表达以及体内BSP和OPN的分泌[24]。这些发现表明，应用CXCR2拮抗剂靶向抑制CXCR2的表达可有效阻断肿瘤的生长、增殖、迁移过程，以此达到抗肿瘤作用。

CXCR2作为CXCL8的高度保守受体，在人结肠癌细胞中高表达，与结直肠癌的发展密切相关。目前，关于CXCR2及其配体所形成的信号轴在结直肠癌、乳腺癌[25]、胰腺癌[26]、卵巢癌[27]等肿瘤的生长方面已经有了广泛研究，CXCR2 轴对肿瘤细胞的增殖、侵袭均有不同程度的影响，但CXCR2对促进肿瘤生长的研究主要以动物实验为主，关于其促肿瘤生长机制的基础研究仍相对较少。

3 CXCR2的促肿瘤转移作用

转移是肿瘤发展过程中的重要环节。不同类型的癌都有首选的转移部位，参与转移的器官分泌趋化分子，引导癌细胞到达特定位置[28]。CXCL1与CXCR2结合，CXCL1的自分泌和旁分泌网络可以促进肿瘤转移，下调CXCL1的表达可以抑制结直肠癌肝转移[29]。Chao等[30]观察到骨肉瘤的肺转移灶中CXCR2呈强表达。姜磊等[31]对CXCR2 在胃癌腹膜转移中的表达研究发现，胃癌腹膜转移的原发灶中，CXCR2表达阳性率(75.7%)明显高于未发生腹膜转移的原发灶(51.0%)，CXCR2在肿瘤腹膜转移中，肿瘤原发灶的阳性表达率显著升高。除器官转移外，淋巴结转移也是肿瘤转移的主要方面。淋巴结转移是一个多步骤的生物学过程，涉及肿瘤淋巴管生成、癌细胞的迁移和集落[32]。Lee等[33]证明了在头颈部鳞状细胞癌模型中使用CXCR2拮抗剂可抑制CXCL5/CXCR2信号，从而减少了淋巴结转移。Keeley团队[34]发现通过抑制胰腺癌细胞与血管内皮生长因子之间的CXCL5-CXCR2信号转导可抑制癌细胞在体内外的侵袭和转移，这也表明了CXCR2在胰腺癌骨转移中的表达水平升高，并与肿瘤的转移过程密切相关。Romero-Moreno等[35]发现注射CXCR2的乳腺癌小鼠骨微环境癌细胞增多，证明了CXCR2具有促进乳腺癌转移的作用；此外，与正常骨培养物相比，注射乳腺癌细胞的骨培养物CXCR2蛋白的表达增加。由此可见，CXCR2的表达与肝转移、骨转移、腹膜转移和淋巴转移密切相关。

4 CXCR2的促肿瘤血管生成作用

血管生成是肿瘤进展中另一重要环节[36-37]，它是恶性肿瘤生长和侵袭的首要条件，受趋化因子及受体的网络调节[38-39]。CXC趋化因子亚族根据是否存在紧接CXC的氨基酸序列(谷氨酸-亮氨酸-精氨酸)，即“ELR”基序，来进一步分类。ELR阳性的CXC趋化因子是血管生成的有效启动因子，而ELR阴性的CXC趋化因子是血管生成的有效抑制剂[40]。这两种类型CXC趋化因子已被证实为肿瘤生长、侵袭、迁移以及新血管形成的关键因子[41]。

CXCR2表达于内皮细胞、天然免疫细胞和成纤维细胞，调节血管生成和免疫反应。在肾细胞癌和膀胱癌中，CXCL5通过CXCL5-CXCR2轴对内皮细胞的增殖和募集产生强烈协同作用，促进肿瘤血管生成[42-43]。在注射人结直肠癌细胞的CXCL8转基因小鼠模型中，CXCL8可通过诱导CD31，使得瘤周新生血管增加；在敲除CXCR2基因的小鼠模型中，肿瘤生长受到显著抑制；这可能由于缺乏CXCL8信号使肿瘤血管生成减少[3]。Dwyer等[44]通过研究CXCL8-CXCR2轴在肿瘤血管生成中的作用发现，CXCL8作为破坏细胞连接的主要细胞因子是导致胶质母细胞瘤内皮细胞具有更高通透性的重要原因。

CXCLs-CXCR2轴可直接通过内皮细胞增殖来促进血管生成[45]。Acker等[46]通过动物模型实验、免疫荧光染色、体外增殖测定等方法证明，应用CXCR2拮抗剂SB225002不仅可以减缓多形胶质母细胞瘤的生长速度，同时还能降低血管密度。在前列腺癌、胰腺癌中也观察到，显著表达CXCR2的转基因小鼠相较于野生型小鼠，肿瘤周围血管密度明显升高；CXCR2基因敲除小鼠在肿瘤模型中则显示出肿瘤生长和血管密度降低[47]。

CXCR2在多种肿瘤中高表达，阻断CXCR2可使肾细胞癌、膀胱癌、多形胶质母细胞瘤、前列腺癌和胰腺癌等肿瘤的血管生成减少及转移抑制，表明CXCR2介导的促肿瘤血管生成作用在多种肿瘤的发生、发展过程中具有一致性。

5 总结与展望

针对CXC趋化因子在肿瘤治疗策略上的探索是肿瘤研究的热点，CXCR2在多项动物实验及临床试验中均与肿瘤发生和发展密切相关。研究发现CXCL8的诊断敏感度和阴性预测值均高于癌胚抗原，但低于C-反应蛋白[48-49]。CXCR2有可能成为肿瘤诊断和预后判断的一种新型生物标志物[50-51]。

CXCR2与其配体间的相互作用不断影响着肿瘤微环境，进而在肿瘤的生长转移和肿瘤血管生成过程中起着重要作用。但目前关于CXCR2与其配体在肿瘤进展过程中发挥作用的具体分子机制、相关信号通路的调控以及深层次调节方面的影响尚需更深入的探讨，大部分研究停留在对肿瘤进展相关指标的测定上，对作用机制的探索还有待深入。以SCH-527123为代表的CXCR2拮抗剂与奥沙利铂联用对于抑制肿瘤细胞增殖、肿瘤生长、转移和血管生成具有更强的作用；相关研究证实了CXCR2拮抗剂使结肠癌细胞对基于奥沙利铂的化疗更敏感[52]。但目前CXCR2拮抗剂仅被批准用于动物实验及临床前试验，尚无 CXCR2拮抗剂被批准用于临床。

CXCR2有望成为临床早期诊断和患者预后判断的标志物，靶向针对CXCR2及其配体的治疗方案可能为恶性肿瘤的治疗提供了更广阔的前景。未来，对于结直肠外科来说是否可以通过阻断CXCR2与其配体间的通路来抑制炎症性肠病向结肠癌转化，以达到降低癌症发生率，这一思路还有待我们进一步探索。