乳腺癌腋窝阳性淋巴结包膜外侵犯的研究现状

尉志伟，孔静，樊菁，王廷

世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布了2020年全球最新癌症负担数据，其中乳腺癌以226万新发病例取代肺癌成为全球发病率第一的肿瘤，严重影响了女性的健康[1]。腋窝淋巴结是乳腺癌常见转移部位，且转移数目与患者的预后关系密切[2]。目前，腋窝前哨淋巴结活检及腋窝淋巴结清扫是乳腺癌淋巴结分期的标准手段。通过以上两种手段，可以明确腋窝淋巴结转移数目、范围、有无脉管侵犯等信息。但乳腺癌分期系统尚未将腋窝淋巴结转移形态，例如淋巴结包膜外侵犯，纳入临床分期及危险分层因素考量范畴。淋巴结包膜外侵犯是指癌细胞突破淋巴结外膜而侵犯其周围的血管、神经、肌肉或脂肪等组织[3-5]。多项研究数据显示：淋巴结包膜外侵犯是常见的一种淋巴结转移的镜下特征，与肿瘤患者的复发和转移有关[6-8]，并在膀胱癌、甲状腺癌、头颈部癌和结直肠癌等许多肿瘤中被认为是预后不良的重要因素[9-13]。迄今为止，乳腺癌淋巴结包膜外侵犯相关的研究比较少，也缺乏共识。本文回顾国内外研究，对乳腺癌淋巴结包膜外侵犯的定义、发生率、影响因素、预后及对临床决策的影响等进行论述。

1 淋巴结包膜外侵犯的病理定义及临床意义

淋巴结包膜外侵犯的经典定义是癌细胞通过淋巴结包膜进入淋巴结周围脂肪组织[14-17]。2015年，Yajima等[16]扩展了经典定义，他将淋巴结包膜外侵犯定义为肿瘤细胞在淋巴结包膜外生长、淋巴结周脂肪浸润或肿瘤细胞位于淋巴结外。Nottegar等[18]认为，只有组织学证实淋巴结包膜结构破裂的转移灶，才是真性淋巴结包膜外侵犯，肿瘤栓子、脂肪组织中的游离肿瘤细胞沉积和边缘窦转移不应被认为是真性淋巴结包膜外侵犯。在结直肠癌中，脂肪组织中肿瘤细胞的存在被认为与其预后不良有关，该病理特征已经被TNM分期系统纳入考量范围，该TNM分期系统为其设计了N组的特定亚类，命名为N1C[19]。在外阴鳞状细胞癌的分期系统中，淋巴结包膜外侵犯也扮演着重要角色[20]。在美国癌症联合委员会(AJCC)癌症分期手册的第5版中，淋巴结包膜外侵犯也曾被考虑用于乳腺癌，归类为“pN1biⅡ”这一特定亚类中，但由于研究结论难以达成一致，所以后期版本中又被删除[21-22]。淋巴结包膜外侵犯是否在未来会再次纳入乳腺癌分期系统，拭目以待。

2 影响淋巴结包膜外侵犯的主要因素

乳腺癌腋窝淋巴结阳性是淋巴结包膜外侵犯的主要影响因素。Vicini等[23]回顾性研究发现，在456例单侧Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌患者中，术后病理淋巴结阳性106例，其中有25例(24%)存在包膜外侵犯。而Fisher等[24]通过对Ⅱ、Ⅲ期(T1-3，N1-2)的254例淋巴结阳性乳腺癌患者的回顾性研究发现，有82例(32%)存在淋巴结外侵犯。张斌等[25]回顾性分析1 230例腋窝淋巴结阳性乳腺癌患者，发现淋巴结包膜外侵犯阳性率为39.5%。总体来看，乳腺癌中淋巴结阳性患者中淋巴结包膜外侵犯的阳性率为24%～60%[2,23-30]。

此外，淋巴结包膜外侵犯的发生亦与腋窝阳性淋巴结的数目、原发肿瘤的大小、患者年龄、是否绝经等因素相关。张斌等[25]在1 230例腋窝淋巴结阳性患者中发现，绝经前乳腺癌患者817例，淋巴结包膜外侵犯阳性仅290例(35.5%)；而在413例绝经后乳腺癌患者中，淋巴结包膜外侵犯阳性196例(47.5%)，差异有统计学意义(P<0.001)；他们在1 161例有可测量肿物的患者中，淋巴结包膜外侵犯阴性与淋巴结包膜外侵犯阳性患者的原发灶直径分别(3.90±1.80)cm和(5.11±2.53)cm，差异有统计学意义(P<0.01)；二者受累淋巴结数分别为(5.24±6.60)个和(16.96±12.16)个，差异有统计学意义(P<0.01)；患者未绝经、原发灶肿瘤直径越大者阳性淋巴结数目越多，淋巴结包膜外侵犯发病率越高。张玲玲等[28]研究也支持上述观点，此外，她还发现ER阴性和ER阳性腋窝淋巴结包膜外侵犯阳性率分别为34.5%(38/110)和23.7%(42/177)，差异有统计学意义(P=0.047)[29]。Hetelekidis等[27]也得到了相似的结论，同时发现淋巴结包膜外侵犯阴性和阳性患者的中位年龄分别为47岁和51岁，差异有统计学意义(P=0.000 2)。Gruber等[30]的研究发现PR阳性组患者淋巴结包膜外侵犯阳性率高于阴性组(P=0.036)。但是Neri等[8]研究发现淋巴结包膜外侵犯阳性乳腺癌对周围脉管(淋巴管和血管)的侵犯状态(LVI)的发生率较高(57.5%vs.44.2% ，P=0.01)，PR阴性淋巴结包膜外侵犯阳性的百分比较高(49.2%vs.37.1%，P<0.05)，认为淋巴结包膜外侵犯发生率与LVI、PR阴性有关。

综上，腋窝淋巴结阳性乳腺癌中淋巴结包膜外侵犯的发生率比较高。其次，发生率还与受累淋巴结数目、肿瘤直径大小、肿瘤分期、ER/PR表达状态、脉管癌栓、患者年龄等因素有关。

3 淋巴结包膜外侵犯与乳腺癌的预后

1976年，Fisher等[31]在一份针对178例腋窝淋巴结转移乳腺癌患者的研究中发现，存在淋巴结外侵犯的乳腺癌患者短期疗效更差(P=0.04)。同年，Mamo等[32]在其研究中也表达了此观点，这之后的多项研究都佐证了这一观点[31-36]。Hetelekidis等[27]发现，无淋巴结包膜侵犯的246例患者的5年和10年总生存率分别为86%和70%，而出现侵犯的患者的5年和10年总生存率分别为80%和53%(P=0.001)，说明淋巴结包膜外侵犯可能降低了乳腺癌患者的总生存期。但是，他建立的比例风险模型提示，淋巴结包膜外侵犯与总体生存期(P=0.110)和无病生存期(P=0.64)无关，而阳性淋巴结数目分别为≥4个和>10个时，与总体生存期(P=0.01)和无病生存期(P=0.01)有关。因此，他认为淋巴结包膜外侵犯可能是淋巴结阳性的伴随表现，如果考虑到阳性淋巴结的数量，淋巴结包膜外侵犯与无病或总生存期的降低或区域淋巴结复发风险的增加并没有关联。Nottegar等[37]研究结果表明，淋巴结包膜外侵犯与病死率(RR=2.51，95%CI：1.66～3.79，P<0.000 1)和疾病复发(RR=2.07，95%CI：1.38～3.10，P<0.000 1)相关，他认为在前哨淋巴结中存在淋巴结包膜外侵犯与总生存期和无病生存期的减少有关。

基于以上的数据，淋巴结包膜外侵犯是否能作为乳腺癌预后的独立影响因素，仍存在争议。因此，在美国癌症联合委员会(AJCC)乳腺癌分期系统中，淋巴结包膜外侵犯并未作为腋窝淋巴结分期的参考指标。

4 淋巴结包膜外侵犯与腋窝非前哨淋巴结转移的关系

Gooch等[38]的一项研究提出，当淋巴结包膜外侵犯直径>2 mm，即便前哨淋巴结转移<3个，也需要进行腋窝淋巴结清扫或放疗(Z0011试验)。Cserni[39]和Stitzenberg等[40]的研究也发现，转移淋巴结包膜外侵犯是腋窝淋巴结清扫的重要预测因子。van la Parra等[41]的Meta分析进一步证实了这些结果，在其Meta分析中，包括淋巴结包膜外侵犯在内的8个因素被确定为非前哨淋巴结肿瘤负荷的预测因子，淋巴结包膜外侵犯的不同范围(直径>2 mmvs.直径<2 mm)是预测非淋巴结转移的最具临床相关性的指标之一。

然而，Gruber等[30]的研究表明，尽管在单因素分析中，淋巴结包膜外侵犯与锁骨上复发(HR=1.96,P=0.005)，局部复发(HR=1.38,P=0.06)，腋窝复发(HR=1.81，P=0.11)相关，但是在调整了淋巴结转移数目和其他基线预后因素后，其相关性消失。因此，他认为增加区域治疗的决定不应仅仅基于淋巴结包膜外侵犯的存在。

鉴于此，出现淋巴结包膜外侵犯是否应该行腋窝淋巴结清扫仍存在争议。

5 小结

综上，乳腺癌淋巴结包膜外侵犯相关研究仍有很多争议，就发生率而言，淋巴结包膜外侵犯在乳腺癌中的发生率较高(24%～60%)，与腋窝阳性淋巴结数目、原发灶直径、肿瘤分期、ER/PR表达状态、脉管癌栓、患者年龄等因素有关。但淋巴结包膜侵犯是否与患者的不良预后相关，不同的研究给出了不同的答案。大多数的研究认为该病理表现预示乳腺癌患者预后较差，但也有研究发现淋巴结包膜外侵犯与乳腺癌预后并无相关性。淋巴结包膜外侵犯在多种恶性肿瘤的发生发展中都占有着举足轻重的地位，在乳腺癌中虽有探索但仍需大样本及精细化的分层研究。此外，关于淋巴结包膜外侵犯的相关因素分析多为回顾性研究及Meta分析，缺乏大规模的前瞻性研究，这也是未来研究和探索的方向。