图像引导放疗改善宫颈癌预后的研究进展

刘梦雨，李惠欣，李阳，徐寒子

宫颈癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤，占女性新发恶性肿瘤的6.6%，列第4位[1]；持续性的人乳头状瘤病毒(HPV)感染是其主要病因。2018年，全球新增宫颈癌病例约57万，宫颈癌死亡病例约31.1万[2]，严重威胁女性健康。放疗是宫颈癌最有效的治疗手段之一，图像引导的放疗(image-guided radiotherapy,IGRT)对于局部控制肿瘤和提高生存率有积极意义。本文主要对近年来关于IGRT改善宫颈癌患者预后的相关文献进行综述。

1 IGRT改善宫颈癌预后的基础

人体盆腔解剖结构复杂，其中器官运动难以预测；肿瘤位置亦会受到治疗时体位、固定方法等因素的影响；在治疗过程中，肿瘤的体积、外形等也会变化，所以放疗时实际照射靶区与计划靶区存在误差。IGRT结合影像、计算机等多学科技术对靶区进行位置和剂量验证等评估，以此提高治疗的精确性。

1.1 IGRT对宫颈癌靶区精度的保证

1.1.1 控制摆位误差 在放疗过程中，患者体形、治疗体位等均会造成摆位误差，IGRT可利用骨性标记、软组织、灰度等配准方法控制摆位误差。基于软组织配准平均剂量小、骨髓并发症概率小，骨性标记配准对外部轮廓的定位匹配度好且简便，两者的可重复性均较好[3-4]。研究发现，IGRT方法在前后方向(A-P)、头脚方向(S-I)及左右方向的中位位移分别为2 mm、1 mm及1 mm；A-P方向偏差最大，但超过90%的人在5 mm以内，63.9%的人在2.5 mm以内[5]。IGRT为日常定位提供了一种无创、便捷的方法，对大多数病例定位准确，保证了治疗的一致性和精准度。

1.1.2 实时运动监测 在宫颈癌放疗过程中，因呼吸运动、膀胱充盈程度不同，靶区范围会发生改变。在治疗过程中，大体肿瘤体积变化导致的临床靶区(clinical target volume，CTV)体积明显变化，故治疗中可能会出现肿瘤组织剂量不足和健康组织暴露过度的情况[6]。IGRT将运动可视化的同时通过移动照射野和治疗床等方法，保证靶区与照射野的位置相对不变，如呼吸门控设备可保证只在呼吸的某一特定时相开启射线；基于红外线系统的监测设备，一旦内部解剖结构发生变化，即刻中止治疗并进行重新定位和设计，能显著提高治疗的精准度。

1.1.3 剂量监测 IGRT在对摆位误差进行定量的同时，还可对靶区治疗剂量进行监测，保证计划剂量与实际治疗剂量的一致。IGRT对剂量的监测有利于警示主治医师临界剂量的出现，并及时采取措施；同时可以做到对患者实施个体化治疗，实现精准放疗。

1.2 IGRT对危及器官(organ at risk，OAR)的保护

放疗后的骨髓抑制、放射性肠炎等并发症严重影响患者的预后及生活质量，其发生与照射过程中对OAR保护不当密切相关。相较于普通放疗，IGRT对OAR的保护作用在近年的研究中得到了证实，这也是其改善患者预后的基础。

以MRI行图像引导的宫颈癌放疗，可以实现相当可观的OAR区域保留；与计划库策略相比，计划靶区为3 mm和5 mm的MRI策略的参考剂量(处方剂量的95%)平均减少量分别达464 cm3和422 cm3[7]。Buschmann等[8]在行CT引导的体外照射治疗的同时，利用直线加速器搭载锥形束CT(cone-beam computed tomography，CBCT)对每日靶区进行复核，与对照组相比，在CTV覆盖率相当的同时，日总辐照量减少，中位数为87 cm3，且显著降低了OAR的日照射剂量。此外，IGRT还可大大优化淋巴结受累患者的治疗，与常规治疗相比，图像引导下的近距离治疗(image-guided adaptive brachytherapy，IGBT)淋巴结的受照射剂量更少[9]。

总之，IGRT提高宫颈癌靶区精度的优势在于引入了时间变量，能在治疗前采集当日影像资料，纠正体位摆放误差，监控肿瘤及周围组织的运动，大大提升了治疗的精确性，也为更好的预后提供了前期保障。

2 IGRT对宫颈癌患者预后的改善

2.1 IGRT对复发及局部晚期患者预后的改善

2.1.1 复发患者 对放疗后原靶区复发的患者，过去认为首选治疗是手术；但由于病灶临近髂血管及可能的手术并发症，治疗效果不尽如意。近年来，IGRT治疗此类患者的效果日益得到认可。Dewas等[10]对包括4例宫颈癌在内的放疗后复发患者进行了图像引导的射波刀治疗，1年后随访，局部控制率(local control,LC)为51.4%，总生存率(overall survival,OS)为46%，中位无瘤生存时间为8.3个月，急性消化道不良反应在2级以内。多位学者对应用图像引导近距离放疗后复发患者的随访发现[11-14]：LC为44.0%～71.4%，无瘤生存率(disease free survival,DFS)为20%～42%，OS为52.0%～60.8%，不良反应发生率20.1%～27.8%。Park等[15]随访发现，复发患者中接受图像引导立体定向放射治疗(stereotactic body radiation therapy，SBRT)患者的2年DFS和OS分别为82.5%、57.5%，5年DFS和OS分别为78.8%、32.9%，急性不良反应均限于2级以内。Seo等[16]研究发现，SBRT对于总体积<30 cm3的肿瘤效果更优，且能明显缓解患者骨盆疼痛的症状。总的来说，IGRT对局部复发宫颈癌患者的再照射在改善局部肿瘤控制率和生存率方面起重要作用。

2.1.2 局部晚期宫颈癌(locally advanced cervical cancer，LACC)患者 依据美国国立综合癌症网络(NCCN)指南，LACC的标准治疗推荐体外照射联合同步化疗及近距离放射治疗以增加对原发肿瘤的局部剂量。有研究发现，在接受IGRT的患者中，仅33.3%的患者出现急性胃肠道不良反应，22.2%的急性泌尿生殖系统不良反应，而在未接受IGRT的患者中，这两个数据分别为55.5%和33.3%[17]。一项来自香港的研究发现，IGRT治疗LACC患者的LC、癌症特异性生存率和OS均为90%[18]。总之，IGRT治疗LACC患者的LC良好，生存率也有一定改善，不良反应发生率更低。

2.2 不同放疗方案下IGRT对预后的改善

2.2.1 体外照射 体外照射为国际妇产科联盟(FIGO)2018年建议的宫颈癌治疗方案的重要组成部分，图像引导下的体外照射能明显改善患者预后。有研究报道，行SBRT治疗后完全缓解患者的1年OS(85%)和无进展生存率(27%)明显高于未缓解患者[19]。来自韩国的研究发现，接受SBRT的患者3级及以上不良反应发生率仅5%，SBRT可获得更好的局部控制率和最轻的毒性，有助于患者长期生存[15]。接受CBCT引导调强放疗(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)的患者3年OS和LC均在80%以上，存活率高，毒性可接受[20-21]；此外，IMRT还可提高肿瘤患者的依从性，减轻术后的长期不良反应[22]。

2.2.2 三维近距离治疗(three dimensional brachytherapy，3D-BT)近距离治疗(BT)在宫颈癌的放疗中有着不可取代的地位，能在一些精确的点和体积上达到极高剂量，而在近靶区外部剂量极低。因为剂量陡降，极小的误差都可能对OAR有显著的剂量学影响，因此，靶区覆盖和描绘质量是治疗过程中非常重要的一部分。过去，BT主要以二维图像作为参考，剂量指定在点或表面等剂量，并没有真正的体积勾画。IGBT即3D-BT，其图像引导技术首先推荐MRI，在条件有限的情况下，也可以用CT替代，其可以精确描绘目标和器官的危险容量。有研究发现，IGBT较二维近距离治疗(2D-BT)能显著增大治疗区域内的剂量-体积直方图数值，提高计量覆盖率的同时可降低剂量，乙状结肠的剂量也明显低于其他组织[23]。目前，IGBT在世界范围内得到了广泛的应用。Lin等[24]对分别接受2D-BT与IGBT治疗的300例患者进行比较，IGBT组的5年后OS为61%，较2D-BT组改善明显(P=0.04)；3级晚期肠/膀胱毒性发生率为11%，明显低于2D-BT组(P=0.02)。IGBT能提高患者的生存率，并最大程度地降低胃肠道、泌尿生殖系统的不良反应[25-26]；还可以提高LC并降低晚期复发率[27]。

2.3 不同影像引导技术对患者预后的改善

目前，CBCT是IGRT最主要的复核手段，对软组织显影较佳的超声和MRI也越来越多的应用于引导治疗，精准度可达到与CBCT类似甚至更好的效果[28-29]，改善了患者的预后。

2.3.1 CT引导 CT为目前最常用的影像学技术，CBCT是CT中的一项特殊技术，具有体积小、重量轻、开放式的特点，是目前应用最广的图像引导技术。CBCT能纠正并减少宫颈癌治疗过程中的设置错误[5]，提高受影响器官和靶区剂量分布的准确性。Kawashima等[30]随访了ⅠB1～ⅣA期、不同病理分型、接受了CT引导BT的宫颈癌患者，其3年OS、LC和无进展生存率(PFS)分别为94%、89%和81%，取得了良好的局部控制，但对于大的腺癌可能需要不同的治疗策略。有研究随访了接受IGBT的ⅠB～ⅣA期宫颈癌患者，5年LC为90.4%，5年腹主动脉旁淋巴结无转移生存率为85.3%，远处无转移生存率为70.2%，严重迟发性膀胱、直肠和阴道不良反应发生率均低于4%[31]。CT引导体外照射同样能改善预后。Wang等[20]研究了1 433例接受CT引导的IMRT患者，3年OS、DFS和LC分别为83.0%、75.0%和87.4%；ⅠB1期患者3年DFS达90.2%；3级以上慢性胃肠和泌尿生殖系统不良反应发生率分别为2.3%和1.3%。提示CT引导IGRT治疗的宫颈癌患者整体存活率高，毒性可接受。

2.3.2 MRI引导 MRI对盆腔软组织的成像有着其他技术难以超越的优势，也逐渐应用于IGRT中。经MRI引导的靶区勾画患者直肠参考体积(D2cc)累积剂量较低，严重晚期不良反应(≥3级)发生率更低(P=0.025，危险比=0.25)[32]。Villafranca等[33]研究了所在医院2007—2016年的数据显示：接受MRI引导BT患者的5年LC为90.1%，其中ⅠB2～ⅡB期患者为94.8%，Ⅲ～ⅣA期患者为72.2%；5年OS为66.6%，肿瘤特异性生存率为74%；OAR的急性2～3级不良反应发生率均低于20%。对于术后复发的患者，接受MRI引导BT后5年生存率为84%，DFS为73%，OS为74.5%。仅在4%和2%的患者中观察到3～4级直肠炎和膀胱炎[34]。Boldrini等[17]研究发现，在接受MRI引导放疗的患者中，急性胃肠道及生殖道不良反应发生率均低于接受常规放疗的患者。尽管这些研究仅为回顾性研究，且入组患者较少，但MRI引导的放疗在宫颈癌患者中的应用是安全可行的，其毒性反应轻且具备满足金标准的应答率，能提高LC及OS，降低不良反应发生率。

2.3.3 超声引导 超声技术因其操作便捷、无额外辐射剂量、价格低廉等优势，也在IGRT中占据一席地位。超声的成像结果与MRI具有较好的一致性[35-36]，经过专业训练的治疗师利用超声获得的图像具有很高的可重复性[37]，为其广泛应用提供了保证。如Tharavichitkul等[38]研究显示，92例接受经腹超声引导BT患者的盆腔LC、DFS和OS分别为84.8%、75%和88%，只有8例患者出现2级胃肠道不良反应。经腹超声引导的放射治疗是可行的，能提高LC，降低不良反应发生率。

2.3.4 CBCT-超声(CBCT-ultrasound，CBCT-US)引导 研究表明，CBCT-US融合图像的轮廓一致性和置信度明显优于其他任意一种模式[39]。超声与CBCT图像的轮廓具有一致性，二者互为补充，联合使用可以提高子宫分割精准度。观察者可以在独立的超声和CBCT图像上以类似的精准度定位子宫。目前该技术在前列腺癌和乳腺癌中应用较多，效果也得到了认可，在宫颈癌治疗中尚处于试验阶段，仍待进一步探索。

3 IGRT在宫颈癌应用中的问题和展望

IGRT对宫颈癌患者的预后改善作用得到了广泛证实，但在应用过程中仍存在一些问题。①CBCT额外剂量：如果患者每天接受千伏级别的CBCT扫描，则除计划剂量外，靶区内各器官还将接受来自CBCT的额外照射剂量。有研究统计了单次治疗过程中产生的额外照射剂量：眼睛约7～8 cGy，脊髓约5～6 cGy，大脑约5～6 cGy；对腹部扫描中，前列腺接受的照射剂量为3 cGy，股骨头为7 cGy；在儿童患者中，剂量还会更高[40]。兆伏级别CBCT的额外剂量较千伏级更高，且无法预先纳入治疗计划中。各公司近年来也致力于减少这部分额外剂量，因其可能对预后产生影响，但是否具有临床意义目前尚无定论。②MRI应用受限：MRI虽然被当作IGRT的金标准，但对医院硬件条件的要求高，需更换装配MRI机头，经济成本较高，限制了该技术的推广。③缺乏超声人才：目前，放疗医生和治疗师普遍缺乏超声相关知识和操作经验，极大地限制了超声引导技术的准确性和可重复性。

虽然IGRT的应用中仍存在许多问题，但其未来将成为宫颈癌治疗中的主力军。单一的图像引导技术难以解决多变的临床应用，多技术联合应用日后将成为主流，其中CBCT-US联合引导的可操作性已在其他肿瘤的治疗中得到验证，是极具潜力的发展方向。

4 结语

随着IGRT技术的不断发展和完善，宫颈癌的治疗方法愈发精准、高效，其能实现对靶区的高剂量打击，同时最大限度地保护OAR，减少了放疗相关不良反应的发生，提高了患者的OS、DFS等预后指标。目前，IGRT应用的影像技术均存在局限性，需要制定一套适合不同类型患者的图像引导技术规范，CBCT-US联合引导未来可能在宫颈癌治疗领域成为主要方向。