rhGH在卵巢储备功能减退患者拮抗剂方案中的疗效分析

王欢 邓燕锋 陈祖威 李培榕 李青

摘要：目的 探讨重组人生长激素（rhGH）在卵巢储备功能低下患者拮抗剂方案中的临床结局。方法 回顾性分析2019年04月至2021年07月期间在我院生殖中心进行体外受精-胚胎移植（IVF-ET）的114例卵巢储备功能减退患者，分为添加rhGH组即研究组（n=46）和不添加rhGH组即对照组（n=68），比较两组的IVF-ET临床结局。结果 研究组的Gn总量、受精率、卵裂率及可用胚胎数显著高于对照组（P<0.05）;研究组临床妊娠率为48.3%，显著高于对照组22.9%（P<0.05）。结论 卵巢储备功能减退患者在拮抗剂方案促排过程中，使用rhGH有助于改善胚胎质量及妊娠结局。

关键词：生长激素;rhGH;拮抗剂;卵巢储备功能减退

【中图分类号】R4             【文献标识码】A             【文章编号】2107-2306（2021）15--02

人类辅助生殖技术给众多不孕患者带来了希望，体外受精（IVF）的成功很大程度上取决于卵巢刺激反应，因为后者决定着卵母细胞的数量和质量。卵巢储备功能减退（Dminishied ovarian reserve，DOR）的患者在促排卵过程中容易出现卵巢反应不良、卵母细胞质量差、获卵数减少、周期取消率高、临床妊娠率下降、流产率增加、非整倍体高风险等一系列问题。据统计，约9-24%IVF周期出现卵巢反应不良，因此，如何改善DOR不孕患者的妊娠结局是生殖医学领域研究面临的一大难题。重组人生长激素（rhGH）是利用基因重组技术合成的人生长激素，有研究认为生长激素对卵泡发育和卵子质量起关键作用。因此，本文将探讨rhGH在卵巢储备功能低下患者拮抗剂方案中的临床疗效。

1资料与方法

1.1研究对象

对2019年04月至2021年07月期间于我院生殖中心114例行IVF-ET患者的临床资料进行回顾性分析。纳入标准：年龄<40岁;卵巢储备功能减退;所有患者均为第一周期IVF-ET，并使用拮抗剂方案。排除标准：内分泌疾病（甲状腺功能亢进、糖尿病、高泌乳素血症等）、子宫畸形、宫腔粘连、宫腔占位、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫腺肌症等。

1.2研究方法

两组控制性促排卵均为拮抗剂方案，即从月经周期第2-3天给予Gn启动，同时研究组开始使用rhGH（赛增，30IU/瓶，长春金赛药业）4IU/d皮下注射直至HCG日，对照组不给予rhGH。Gn促排4-5 d后根据卵泡大小及激素水平調整Gn用量，灵活方案：当优势卵泡达到12-14 mm时添加西曲瑞克（GnRH-A），固定方案：Gn第5-6d时添加GnRH-A，当至少有1个卵泡直径≥19mm 或2个卵泡直径≥18mm 时于当晚给予注射HCG 5000-10000U，扳机36h后经阴道B超引导下取卵。

取卵后均采用常规IVF授精，18h观察受精情况，72h进行胚胎评分。将6细胞Ⅰ级或7细胞Ⅱ级以上的胚胎定义为优质胚胎，5细胞Ⅲ级以上胚胎定义为可利用胚胎。选择1-2枚胚胎移植（至少含1枚优质胚胎）。移植后肌肉注射黄体酮60mg/d进行黄体支持，5周后行阴道超声检查，宫腔内见妊娠囊为临床妊娠。妊娠12周内胚胎停止发育或自然流产者判定为早期流产。受精率=受精数/获卵数;卵裂率=卵裂数/受精数;临床妊娠率=临床妊娠周期数/移植周期数;胚胎种植率=着床胚胎数/移植胚胎数;早期流产率=妊娠12周前流产周期数/临床妊娠周期数。

1.3统计学分析 使用SPSS22.0 统计软件进行分析，计量资料以均数±标准差（） 表示，组间比较采用t检验;计数资料采用X 检验或Fisher精确检验进行组间比较，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1患者一般情况 两组患者年龄、不孕年限、BIM比较无统计学差异（P>0.05），见表1。

2.2控制性促排卵资料 两组患者Gn天数、HCG日E2、内膜厚度、获卵数等均无统计学差异（P>0.05），研究组Gn总量小于对照组（P<0.05），见表2。

2.3实验室资料及临床结局 研究组正常受精率、正常卵裂率、可移植胚胎率、临床妊娠率均高于对照组，具有统计学差异（P<0.05），两组优质胚胎数、早期流产率比较无统计学差异（P>0.05），见表3。

3讨论

生长激素是一种由垂体前叶嗜酸性细胞分泌的单一肽链蛋白质激素，呈脉冲式分泌，通过胰岛素样生长因子系统间接发挥作用，对组织和细胞的生长、代谢调节具有广泛的生理作用。rhGH是利用基因重组技术制成的人生长激素，最初应用于治疗垂体因素导致的生长激素缺乏（GHD）患者，目前rhGH的应用范围已扩展到治疗非GHD的身材矮小，如先天性卵巢发育不全、小于胎龄儿、Prader-willi综合征及性早熟等疾病。在辅助生殖领域，GH可直接与卵巢上的生长激素受体（GHR）结合，从而影响卵泡的生长、成熟和排卵，并能改善子宫内膜容受性。研究认为，线粒体的活性能产生卵母细胞发育所需的高能量，其功能正常对卵母细胞及胚胎的发育至关重要。GH可通过上调自身受体的表达，直接作用于卵母细胞，提高卵母细胞内线粒体活性，从而改善卵母细胞质量;还可通过刺激增殖、抑制凋亡作用，调节卵丘细胞的扩张，激活多个信号传导通路，间接促进卵母细胞核成熟。

本研究中，研究组Gn总量小于对照组，提示rhGH可能改善DOR患者卵巢对促性腺激素刺激的反应性，这与Kyrou D等的观点是相符合的，他们研究认为添加GH可增强卵巢低反应患者颗粒细胞对促性腺激素的反应。本研究组中正常受精率、正常卵裂率、可移植胚胎率、临床妊娠率均高于对照组，也提示促排卵过程中，使用重组人生长激素可改善卵巢储备功能减退高龄患者的IVF-ET结局。Weall等通过免疫荧光证实了人类卵母细胞内存在生长激素受体的表达，并发现补充外源性生长激素，可显著提高卵巢刺激方案中胚胎种植率和临床妊娠率。近期Dogan S等研究中也认为在DOR和POR患者的促排方案中添加GH可能会增加持续妊娠率、活产率和胚胎质量。GHR在卵母细胞的表达随着年龄的增长而下降，高龄患者卵母细胞内的线粒体抗氧化能力差导致生物能量不足，故卵泡发育不良，染色体分离异常，导致受精失败或非整倍体增加，故高龄患者添加GH可以上调GHR，提高线粒体活性，从而改善卵母细胞质量。

综上所述，rhGH可作为卵巢刺激的辅助药物，通过提高DOR患者的卵巢反应性，改善卵母细胞质量从而改善临床妊娠结局。但是rGH在DOR患者中的最佳剂量、添加时机、用药持续时间、不同卵巢刺激方案及确切应用价值尚需大样本量以及前瞻性随机对照研究进一步验证。

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通訊作者：胡少飞  315223495@qq.com

课题名称：广西区自筹经费科研课题（添加rhGH不同时机在卵巢储备功能低下患者拮抗剂方案中的应用研究）

合同编号：Z20190221