HR+/HER2+晚期乳腺癌药物治疗方案选择的研究进展

姜丹丹，宋玉华

2020年全球新发乳腺癌230万例，约占女性恶性肿瘤的25%，首次超过肺癌，成为最常见的恶性肿瘤[1]。HER2+占乳腺癌20%～25%，其中约50%患者雌激素受体(estrogen receptor，ER)和(或)孕激素受体(progesterone receptor，PR)也呈阳性，约占乳腺癌的10%[2]。HR+/HER2+和HR-/HER2+乳腺癌在临床特征、治疗敏感度和生物学行为方面都存在较大差异。高通量测序基因检测显示HR+/HER2+乳腺癌包含 Luminal A 、Luminal B 和 HER2过表达等多种分子分型，这些亚型的乳腺癌生物学特征及治疗反应存在明显的差异[3]。目前临床研究大多基于免疫组化结果，对于分子分型异质性关注不够，可能是治疗过度或治疗不足的主要原因。本文中我们对HR+ /HER2+ 晚期乳腺癌的生物学特征、药物治疗现状进行综述，旨在为临床实践提供更多的依据，也为未来研究方向提供更广阔的视角，促进HR+/HER2+ 乳腺癌精准治疗开展。

1 HR+/HER2+乳腺癌的生物学特征

HR+/HER2+乳腺癌中约2/3为Luminal A型或Luminal B型，表现出雌激素受体依赖，而HR-/HER2+乳腺癌中仅有10% Luminal A型或Luminal B型，75%为HER2过表达型[4]。St.Gallen专家共识认为：HER2+/HR+乳腺癌不是单纯的HER2过表达型乳腺癌，而是Luminal型乳腺癌。之前的研究显示，HR+/HER2+乳腺癌是一种独特的乳腺癌亚型，与HR-/HER2+者存在明显的病理组织学差异[5]。在治疗敏感度方面，HER2+/HR+乳腺癌患者对新辅助治疗的敏感度降低，其病理完全缓解(pathologic complete response，pCR)率较HER2+/HR-患者明显降低[6-7]。

大量证据表明：HER2+/HR+和HR-/HER2+这两种乳腺癌亚型间的内在差异不容忽视，应对患者采取不同的治疗策略[8]。研究显示，HER2高水平组内分泌治疗临床获益率(clinical benefit rate，CBR)低于HER2低水平组(23%vs.45%)，疾病进展时间(time to progression，TTP)及总生存期(overall survival，OS)均缩短[9]。一项纳入2 379例患者的Meta分析显示，HER2+ 乳腺癌对内分泌治疗反应较差，总相对风险(relative risk，RR)为 1.42(P<0.000 01)[10]。HER2表达情况影响 HR+乳腺癌内分泌治疗疗效。意大利一项研究回顾分析872例HR+/HER2+ 乳腺癌患者，结果发现与曲妥珠单抗联合化疗较单用化疗相比，可以延长患者无复发生存(relapse-free survival，RFS)和乳腺癌特异性生存(breast cancer specific survival，BCSS)，但在亚组分析中，ER和PR表达>50%的患者RFS和BCSS 均未见延长[11]。HERA 研究[12]及NSABP B31研究[13]同样显示，ER高表达者从曲妥珠单抗治疗中获益较少。说明ER亦影响了 HER2+ 乳腺癌靶向治疗疗效。Nahta等[14]发现ER高表达的HR+/HER2+乳腺癌的生物学特性与HR+/HER2-乳腺癌相似，抗HER2靶向治疗获益有限;而ER低表达的HR+/HER2+乳腺癌的生物学特性与HR-/HER2+乳腺癌相似，应以抗 HER2靶向治疗为基础。另一项研究揭示了HER2和HR途径之间存在广泛的交叉，是HR+/HER2+乳腺癌治疗耐药的主要原因[15]。因此HER2和 ER双通道阻滞是更具前景的治疗策略。

HR+/HER2+乳腺癌是一种独特的乳腺癌亚型，存在显著异质性，影响患者的治疗反应及预后，识别不同亚型患者并予以个体化治疗是改善HR+/HER2+ 乳腺癌患者生存的关键。

2 HR+/HER2+晚期乳腺癌治疗进展

近20年来，抗HER2靶向治疗极大改善了HER2+ 乳腺癌患者的预后。HR+/HER2+乳腺癌属于HER2信号通路为主导的一类乳腺癌。国内外指南均强调 HR+/HER2+ 乳腺癌的早期和晚期治疗基础是抗 HER2治疗，在此基础上联合化疗或内分泌治疗,而药物的组合方案及如何选择适宜人群是临床研究的主要方向。

2.1 化疗联合抗HER2治疗 H0648g研究[16]和M77001研究[17]确立了曲妥珠单抗在乳腺癌的一线治疗地位。不论HR的表达状态，化疗联合曲妥珠单抗可明显改善HER2+晚期乳腺癌患者的无进展生存期(progression free survival，PFS)。CLEOPATRA研究[18]证实无论HR状态如何，化疗联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗可以进一步改善HER2+晚期乳腺癌的PFS和OS。这使得双靶治疗成为HER2+晚期乳腺癌的标准治疗方案。

拉帕替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)，它可以不需要胞外结构域与受体结合，而与HER2胞内结构域和表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)相互作用，克服了曲妥珠单抗耐药的问题。EGF100151研究[19]比较卡培他滨联合拉帕替尼与单用卡培他滨的疗效，入组病例为曲妥珠单抗治疗失败患者，结果表明，卡培他滨与拉帕替尼联合治疗可延长PFS (27.1 wvs.18.6 w，P<0.001)。这一结果确立了拉帕替尼的二线抗HER2治疗地位。

虽然拉帕替尼联合卡培他滨曾经是曲妥珠单抗治疗失败后的首选，但是抗体偶联药物恩美曲妥珠单抗(Trastuzumab Emtansine，T-DM1)的研究挑战了拉帕替尼作为二线抗HER2治疗的地位。EMILIA研究[20]比较了既往曲妥珠单抗治疗失败后，T-DM1和拉帕替尼联合卡培他滨的安全性和疗效。结果显示，与拉帕替尼联合卡培他滨组相比，T-DM1组的PFS和OS明显改善。因此，目前许多国际指南推荐T-DM1作为抗HER2二线治疗的首选药物。

吡咯替尼是一种不可逆的TKI类药物，可同时作用于HER2、HER4和EGFR。一项Ⅱ期研究[21]对比了卡培他滨联合吡咯替尼或拉帕替尼的安全性和有效性，结果表明，联合吡咯替尼比联合拉帕替尼的中位PFS长(18.1个月vs.7.0个月)。同样Ⅲ期临床研究[22]证实了吡咯替尼联合卡培他滨比单独使用卡培他滨疗效更好，延长PFS(11.1个月vs.4.1个月)。

此外，margetuximab,trastuzumab deruxtecan (DS-8201a)和图卡替尼等新的抗HER2靶向药物，在多线曲妥珠单抗为基础的抗HER2治疗失败后，均表现了较好的抗肿瘤活性[23-25]。Desnity-breast01[24]和HER2CLIMB[23]研究中，DS-8201a和图卡替尼在所有亚组包括HR+组中均提高了PFS。同样，Sophia研究[23]中，61.7% HR阳性患者，虽然没有预先指定的亚组分析，结果显示margetuximab在HER2阳性乳腺癌患者中有更好的疗效。

HER2+晚期乳腺癌的预后随着一线和二线新抗HER2药物的应用而逐渐完善，HER2信号通路仍然是主要的研究方向和治疗靶点，不论HR表达状态如何，化疗联合抗HER2治疗仍是HER2+晚期乳腺癌首选。

2.2 内分泌联合抗HER2治疗 TAnDEM研究[26]评估了曲妥珠单抗联合阿那曲唑一线治疗HR+/HER2+ 晚期乳腺癌的疗效，结果显示，曲妥珠单抗联合阿那曲唑对比阿那曲唑单药可延长HR+/HER2+晚期乳腺癌患者的PFS，两组中位PFS分别是4.8个月和2.4个月。eLEcTRA的研究[27]也是类似的前瞻性、多中心的随机对照研究，比较来曲唑联合曲妥珠单抗和来曲唑单药在晚期乳腺癌一线治疗的疗效，结果显示来曲唑联合曲妥珠单抗(n=26)较来曲唑单药(n=31)可延长PFS(14.1个月vs.3.3个月)。这些结果证实，同时阻断HER2和ER信号通路会产生更佳的治疗效果。

EGF30008研究[28]旨在通过内分泌联合TKI类药物同时阻断EGFR/HER2/ER通路，从而克服内分泌耐药，进一步提高疗效。该研究为随机、双盲、平行、对照Ⅲ期临床研究，入组219例HR+/HER2+晚期乳腺癌患者，随机分为两组，来曲唑+拉帕替尼组和来曲唑+安慰剂组。结果显示来曲唑+拉帕替尼组和来曲唑+安慰剂组的中位PFS分别为8.2个月和3.0个月，客观缓解率分别为28%和15%，差别均有统计学意义,但是，OS没有得到明显提高 (33.3个月vs.32.3个月)。

PERTAIN[29]是一项评估同时抑制HR和HER2信号通路治疗疗效的研究。结果显示芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors，AI)联合双靶较 AI联合单靶改善PFS更有效(18.89个月vs.15.80个月)；在这两组中，未接受化疗诱导的患者PFS分别为21.7个月和12.45个月，P=0.011；而接受诱导化疗组PFS为16.89个月和16.85个月，P=0.163。内分泌联合曲妥珠单抗、帕妥珠单抗能够进一步改善患者无进展生存期，耐受性良好。曲帕双靶联合AI对于某些不适合化疗的HR+/HER2+晚期乳腺癌患者，也是一个合理的选择。此外,PERTAIN对照组的PFS比TAnDEM试验组延长(15.8个月vs.4.8个月)，可能与早期对内脏转移患者的诱导化疗或者短期的术后辅助内分泌治疗有关，研究者对化疗方案的选择也可能导致了该研究中的选择偏倚。

ALTERNATIVE[30]是另一项观察内分泌联合TKI疗效的大型随机对照研究，入组的是既往接受内分泌、曲妥珠单抗和化疗的HR+/HER2+转移性乳腺癌患者，观察曲妥珠单抗(trastuzumab，TRAS)和AI能否提高拉帕替尼(lapatinib，L)的疗效。使用 L+TRAS+AI较 L+AI 或TRAS+AI改善了 PFS(分别为 11.0个月、8.3个月、5.7个月)。L+TRAS+AI较TRAS+AI降低疾病进展的风险。亚组分析显示，不论患者是否具有可测量病灶、使用甾体类AI或非甾体类AI、或者既往是在辅助/新辅助治疗阶段还是转移复发阶段使用TRAS治疗，各组PFS均能从三药联合中获益。

因此，HR和HER2信号通路的双重抑制可改善HR+/HER2+晚期乳腺癌患者预后。同样,增强的抗HER2治疗可以进一步改善PFS，且耐受性良好。对某些不适合化疗的患者来说，内分泌联合“双靶点”的抗HER2治疗可使患者避免化疗，成为一线选择。虽然之前的研究[26-28,30]显示PFS均得到改善，但却没有解释为什么没有获得生存益处，还需要继续探索靶向药物的正确组合。

2.3 细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinases，CDK)4/6抑制剂联合内分泌治疗和抗HER2治疗 CDK4和CDK6是细胞分裂和增殖重要的调节因子。CDK4/6抑制剂通过选择性抑制CDK4/6[31-32]的功能，阻断肿瘤细胞从G1期过渡到S期，发挥抗肿瘤作用。在HR+乳腺癌中，CDK4/6过度激活，CDK4/6和ER双重通路的抑制能有效地抑制乳腺癌细胞生长。目前有哌柏西利、瑞博西利和阿贝西利3种CDK4/6抑制剂。这些CDK4/6抑制剂与内分泌治疗显著改善HR+晚期乳腺癌患者的预后[33]。因此，CDK4/6抑制剂已迅速改变了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗策略。有研究表明，细胞周期蛋白D1和CDK4/6的激活在HR+/HER2+乳腺癌的肿瘤发生方面起重要作用。来自HER2和HR的有丝分裂信号共同作用于细胞周期检查点，导致cyclin D1表达增加[31,34]。因此同时阻断HER2信号通路及下调细胞周期蛋白D和CDK4/6的表达，可发挥更强的抗肿瘤作用。Finn等[31]发现了哌柏西利在HER2+细胞系中具有潜在的抗肿瘤活性;他们证明了哌柏西利与曲妥珠单抗具有协同抗肿瘤作用。PATRICIA[35]是一项Ⅱ期临床研究，评估绝经后HER2+晚期乳腺癌患者，接受二线、三线或四线抗HER2治疗后，哌柏西利联合曲妥珠单抗的疗效。HR+乳腺癌患者随机分为两组，哌柏西利曲妥珠单抗+来曲唑组和哌柏西利曲妥珠单抗组。6个月的无进展生存率分别为46.4%和42.8%。这些发现证实了CDK4/6抑制剂联合曲妥珠单抗在既往多线治疗失败后的HER2+晚期乳腺癌患者，特别是HR+的患者中的有效性和安全性。

MonarcHER研究[36]是一个前瞻性国际多中心的Ⅱ期研究，比较阿贝西利、曲妥珠单抗联合氟维司群与指南推荐的化疗方案的疗效。结果证实阿贝西利+曲妥珠单抗+氟维司群优于化疗+曲妥珠单抗治疗(8.32个月vs.5.69个月，HR =0.673)。该项研究是第一个比较内分泌或化疗联合靶向治疗用于HR+/HER2+晚期乳腺癌前瞻性随机对照研究,提示三阳性乳腺癌中内分泌治疗有可能取代化疗。

此外，还有几项设计类似的研究评估CDK4/6抑制剂与内分泌治疗和抗HER2治疗的联合作用。这些包括CDK4/6抑制剂、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗图卡替尼、吡咯替尼,AI和氟维司群的研究结果将为CDK4/6抑制剂联合内分泌和抗HER2治疗方案的应用提供临床依据。然而，目前还没有一项研究是内分泌与化疗的随机对照研究。

2.4 内分泌治疗与化疗 内分泌治疗或化疗，谁是联合抗HER2治疗最佳治疗方案?目前，很少有研究比较三阳性乳腺癌中内分泌治疗联合抗HER2与化疗联合抗HER2的疗效。

Statler等[37]回顾性分析了2010—2015年间来自美国国家癌症数据库的6 234例三阳性乳腺癌患者接受一线内分泌治疗或者化疗的数据，60%的患者接受了内分泌治疗，40%的患者接受化疗，结果表明，抗HER2治疗联合内分泌治疗相较于联合化疗提高了中位OS (56.0个月vs.46.8个月，P=0.004)和5年生存率(47.5%vs.39.8%，P<0.001)。这是第一个对比化疗和内分泌治疗的研究，也是首个在HR+/HER2+晚期乳腺癌患者中评估化疗与内分泌治疗应用情况以及患者OS情况的研究。该研究结果表明，美国的大多数患者接受内分泌治疗作为他们的一线治疗，支持内分泌治疗与抗HER2结合可作为HR+/HER2+晚期乳腺癌患者的一线治疗方案，这表明了一种潜在的豁免化疗的方式转变。

今年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布了中山大学肿瘤防治中心袁中玉教授牵头的SYSUCC-002研究结果。SYSUCC-002是一项曲妥珠单抗联合内分泌治疗对比化疗一线治疗三阳性乳腺癌的非劣效Ⅲ期随机对照研究。392例HR+/HER2+晚期乳腺癌患者1∶1随机接受曲妥珠单抗+化疗或曲妥珠单抗+内分泌治疗，两组的中位PFS分别是14.8个月vs.19.2个月(HR=0.88，P<0.000 1)。化疗组白细胞减少、恶心呕吐、乏力、头痛和脱发等不良事件发生率高于内分泌治疗组。研究证实曲妥珠单抗+内分泌治疗疗效不劣于曲妥珠单抗+化疗，但是毒性降低，抗HER2靶向治疗联合内分泌治疗是该类患者安全有效的治疗选择。

随着多种新型靶向药物的研发，晚期乳腺癌患者是否可以豁免化疗？MonarcHER研究[36]结果显示双靶向无化疗方案可能成为HR+/HER2+晚期乳腺癌患者的替代治疗选择。但该研究是一项Ⅱ期试验，其入组对象为多线治疗失败患者，因此，还需要更多的研究来证实。

其他关于内分泌联合抗HER2治疗和化疗联合抗HER2治疗的前瞻性临床研究正在进行中，希望这些研究增加新的数据来阐明HR+/HER2+ MBC最佳治疗方案。对于三阳性晚期乳腺癌的一线治疗，虽然相关文献中没有关于内分泌治疗的明确信息，但是其有望替代细胞毒治疗，而不是化疗结束后的维持治疗。

目前，哪些患者更能从内分泌联合抗HER2治疗中获益还不明确，相关研究仍在进行中。一项回顾性研究[11]发现HR表达水平的高低会影响内分泌治疗的效果，当ER或者PR表达率<50%时，HR+/HER2+乳腺癌的生物学行为更类似于HER2过表达型，很可能这部分患者更能从化疗联合抗HER2治疗中获益。相比之下,当ER表达率>50%时，这些患者从内分泌治疗中获益更多，而化疗和抗HER2治疗的效果很可能是有限的。PerELISA研究[38]中，来曲唑治疗2周后用Ki-67的表达来评估疗效，进一步筛选将受益于内分泌联合抗HER2治疗的患者。此外，乳腺癌内生亚型之间从病理到治疗敏感度都存在差异，因此用于乳腺癌内生亚型分类的PAM50基因检测可以作为区分从化疗中获益的人群[39]。通过基因组分析对乳腺癌亚型进行分类，筛选出受益于内分泌治疗的人群的准确性高于基于ER表达率筛选管腔A型患者的准确性。目前PAM50筛查工具仍处于临床研究阶段，期待PAM50和其他工具将在筛查那些能从内分泌中获益的患者中有应用价值。

3 小结

HR+/HER2+乳腺癌是一种临床亚型、生物学特征及治疗应答均不同于其他类型的一种特殊类型的乳腺癌。内分泌治疗联合抗HER2治疗可有效预防肿瘤耐药。随着CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-患者中的广泛应用，以及多种不同机制的抗HER2药物的研发，通过CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗和针对三阳性晚期乳腺癌的治疗已成为主要研究方向，特别是在早期治疗中已观察到最初的治疗效果。然而,现在HR+/HER2+晚期乳腺癌可以豁免化疗尚未定论，主要指南仍然推荐化疗联合靶向治疗是其优选治疗方案。对于不能耐受化疗的患者可选择内分泌联合抗HER2治疗。越来越多的CDK4/6抑制剂和内分泌治疗联合抗HER2治疗研究的开展，新的抗HER2药物的批准，适合接受内分泌联合靶向治疗的患者将随之增加，相关优势群体的生物标志物将逐渐被揭示。