HR+/HER2-乳腺癌新辅助治疗及疗效预测指标研究进展

王舒，沈浩元，陈安莉

新辅助疗法在乳腺癌治疗中的最初临床经验是将其用于局部晚期无法手术的患者，结果发现新辅助疗法使患者得到了明显的疗效，肿瘤局部控制得到改善[1]。与辅助治疗相比，新辅助治疗可以获得同等的总生存期(overall survival ,OS)和无病生存期(disease free survival,DFS)[2]。激素受体阳性/人表皮生长因子受体-2 阴性(HR+/HER2-)乳腺癌的新辅助疗法包括新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy,NCT)、新辅助内分泌治疗(neoadjuvant endocrine therapy,NET)、新辅助化疗联合新辅助内分泌治疗(neoadjuvant chemotherapy endocrine therapy,NCET)。通过这些治疗方法,可以提高手术率和保乳率(breast conserving surgery,BCS)。近几年 CDK4/6 抑制剂在 HR+/HER2-乳腺癌新辅助治疗中逐渐开展。为了提高乳腺癌患者生存率和生活质量，需要更准确的预测工具来预测和评估新辅助治疗疗效。病理完全缓解率(pathological complete response,PCR)是一种常用于评估乳腺癌新辅助治疗后的预后指标，但HR+/HER2-乳腺癌新辅助治疗后的 PCR 较低，因此需要扩展 PCR 以外的预测指标。多基因检测等方法在新辅助治疗中的应用逐步开展，包括 Oncotype DX 21 基因复发评分、EndoPredict 评分、OncoMasTR 分子评分。本文综述了HR+/HER2-乳腺癌新辅助化疗、新辅助内分泌治疗、新辅助化疗联合内分泌治疗、新辅助CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗的疗效比较，以及各种生物标记物和多基因检测工具对新辅助治疗的疗效预测价值。

1 新辅助治疗方案的选择

1.1 新辅助化疗 关于HR+/HER2-乳腺癌患者的最佳新辅助治疗方案，并无Ⅲ期临床试验的直接证据。一项前瞻性随机对照临床研究(NSABP-18)对于 NCT 替代辅助化疗具有里程碑意义，证明了辅助化疗和新辅助化疗的OS和DFS差异无统计学意义[3]。INTENS 临床研究评估4周期多柔比星+环磷酰胺序贯4周期多西他赛(AC×4-T×4)和6 周期多柔比星+环磷酰胺+多西他赛(TAC×6)的疗效，结果提示AC×4-T×4方案提高了9%PCR 率(28%vs.19%)，显著提高了10%的5 年 DFS，从 DFS 上分析，HR+/HER2-乳腺癌中AC×4-T×4方案可以获得更好的生存获益[4]。2019年中国乳腺癌新辅助治疗专家共识指出，HR+/HER2-乳腺癌新辅助化疗初始方案可优选 AC(F)-T[5]。

1.2 新辅助内分泌治疗(NET)与新辅助化疗(NCT)

NET和NCT均可用于HR+/HER2-乳腺癌的新辅助治疗，但绝经状态不同情况下方案的选择仍有争议[6]。绝经后HR+/HER2-乳腺癌接受新辅助治疗早有研究报道:一项Ⅱ期临床试验结果表明，与接受3个月依西美坦或阿那曲唑的患者相比，接受多柔比星+紫杉醇的患者在临床缓解率、超声缓解率以及PCR均差异无统计学意义(BCS为33%vs.24%，P=0.058)[7]。一项Ⅱ期临床试验比较NET(24 周依西美坦,绝经前患者接受戈舍瑞林)和NCT(AC×4-T×4)两个方案的疗效，结果表明NCT的临床完全缓解率(clinical complete responserate,CCR)稍高于NET(66%vs.48%,P=0.075),对绝经后HR+/HER2-乳腺癌亚组分析显示NET和NCT的疗效相似(57%vs.52%,P=0.700)，ki67≤10%的患者疗效相似，但绝经前患者更可能从NCT中获益(75%vs.44%,P=0.027),ki67>10%也具有同样的效果(P=0.075)[8]。对于绝经前HR+/HER2-乳腺癌接受NCT是否效果更好也有其他研究报道，Kim等[9]一项随机Ⅲ期研究中比较了NCT(AC×4-T×4)和NET(他莫昔芬+戈舍瑞林 24 周)，主要终点是通过卡尺测量和 MRI 确定临床反应率，结果表示卡尺测量(83.9%vs.71.3%,P=0.046)和MRI(83.7%vs.52.9%,P=0.001)中化疗组的缓解率更高，NCT和NET 的 PCR 分别为 3.4%和 1.2% (P<0.005)，BCS的转换率差异无统计学意义(13.8%vs.11.5%,P=0.531)。2021 年 ASCO 指南中建议采用芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors,AI)的NET 可增加绝经后HR+/HER2-乳腺癌的局部治疗的选择。而绝经前患者不建议使用 NET[10]。总之，绝经后妇女使用NET 与 NCT 具有相似的疗效，可以考虑用于需肿瘤降期的较大肿瘤。NET 对绝经前妇女的研究不太严格，但现有数据表明，如果需要降期，NET可能不如NCT有效[10]。

1.3 新辅助化疗联合内分泌治疗(NCET)理论上，对于具有NCT 指征的 HR+/HER2-乳腺癌是否从NCET中获益尚存在争议。新辅助化疗联合AI的相关研究数据较少，Matsunuma等[11]评估了FAC(5-氟尿嘧啶/阿霉素/环磷酰胺)联合或者不联合来曲唑的疗效及预后，发现两组PCR分别为25.5%和10.2%(P=0.049)，CCR分别为27.6% 和10.2%(P=0.037)。在 HR+/HER2-乳腺癌中联合组 PCR(31.2%vs.10.0%,P=0.040)和CCR 稍高(33.37%vs.10.0%,P=0.022)。Nakayam 等[12]比较 UFT(替加氟/尿嘧啶)联合或不联合阿那曲唑的疗效，联合组在缩小肿瘤方面更明显(31.0%vs.14.2%,P=0.018),后因不良反应终止试验，但在缩小肿瘤方面,相对于NCT,联合治疗体现出了潜在的优势。一项Meta分析发现，NET与 NCET 相比，NET(AI)治疗具有相似的临床缓解率(P=0.85)、影像学缓解率(P=0.12)和 BCS率(P=0.07)[13]。有研究发现NCET方案可能在年龄偏大、体质难以耐受常规化疗的患者受益[14]，对于是否可以替代NCT和NET，还需要进一步的研究来证实。

1.4 新辅助内分泌联合CDK4/6 抑制剂 周期蛋白依赖激酶(Cyclin-dependent kinase,CDK)4/6 为 ER 下游通路分子，能够在雌激素的作用下促进细胞增殖。既往研究发现，CDK4/6 抑制剂联合AI对晚期乳腺癌有较好的临床获益[15]。在HR+/HER2-乳腺癌新辅助治疗中也有研究报道，其主要研究终点是临床反应率和完全细胞周期停滞率(complete cell cycle arrest rate,CCCA)，CCCA定义为新辅助治疗后 Ki67<2.7%的发生率。PALLET 研究纳入253例HR+/HER2-乳腺癌患者随机接受来曲唑治疗14 周或帕博西尼联合来曲唑16周，来曲唑组的CCCA明显低于联合组(58.5%vs.90.4%;P<0.001)，临床反应率差异无统计学意义(49.5%vs.54.3%;P=0.20)[16]。NeoMONARCH 一项Ⅱ期研究将患者随机接受阿那曲唑、阿贝西利或两者联合。与阿那曲唑组相比，阿贝西利组和联合组获得 CCCA 更高(14%vs.58%vs.68%；P<0.001)[17]。现有的数据表明与NET相比，CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗效果显著，但从临床反应率及其他方面并不显著，需要进一步研究进行说明。

法国一项Ⅱ期临床试验将患者随机分为来曲唑联合帕博西尼组和FEC100-T 组，评估的主要指标为国际乳腺癌协助组推荐的残余癌症负担(residual cancer burden，RCB)系统，新辅助治疗后RCB-0和RCB-1的患者预后较好，远处复发风险低。次要指标为临床反应率,两组的 RCB0-1 分别为7.7%和 15.5%，临床反应率(75%)和 BCS(69%)是相似的。PCR 率分别为 3.8% 和 5.9%[18]。一项瑞博西尼联合来曲唑与化疗进行比较的研究结果表明，评估指标为RCB和临床反应率，两组的 RCB 0-1分别为 3%和 6%，两组的临床反应率分别为 32.7% 和 30.8% ，PCR 率分别为2.0%和5.8%[19]。PREDIXLUM-B(NCT0260367)是一项正在进行的试验，主要目的评估帕博西尼联合内分泌治疗(他莫昔芬加或不加戈塞瑞林)和紫杉醇的疗效。主要指标是通过影像学客观反应率进行评估,期待在治疗上有进一步的进展。

总之，CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗有较好的疗效，CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗很有可能会成为 HR+/HER2-乳腺癌患者化疗的替代方案。

2 HR+/HER2-乳腺癌新辅助治疗的敏感预测指标

2.1 Ki67与术前内分泌预后指数 Ki67作为细胞增殖状态的标志物对判断乳腺癌的预后具有重要的参考价值，并证明ki67是判断NCT后达到PCR的一项独立预后因素，从而预测NCT的临床反应[20]。NCT期间ki67前后变化有更好的预测价值[21]。NET后ki67水平与RFS显著相关,治疗时或治疗后Ki67水平预测复发风险比基线Ki67水平更准确[22]。为了评估患者接受NET的复发风险，Ellis等[23]提出一种评分系统，即术前内分泌预后指数(preoperativeendocrinepmgnostic index，PEPI)，评估指标包括肿瘤大小、淋巴结状态、Ki67水平和ER水平。IMPACT研究验证了PEPI在新辅助治疗中的价值，复发风险低(PEPI=0)的患者可避免后续化疗。一项研究将孕激素受体(progesteronereceptor，PR)状态加入PEPI评分中结果显示 PEPI-P预后价值更高[24]。PEPI风险模型为个性化治疗提供重要依据，然而PEPI确切价值仍需要更大的研究样本及随访结果来确认。

2.2 背景实质增强 在影像学上乳腺磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)是新辅助治疗期间评估肿瘤反应最准确和推荐的方法[25]。动态对比增强磁共振成像(dynamic contrast-enhanced-magnetic resonance imaging,DCE-MRI)已被广泛应用于评估 NCT 的反应，背景实质增强(background parenchymal enhancement，BPE)是动态对比增强评估的主要参数之一。BPE 的定量评估能够评价乳腺的微血管系统，通过对单侧乳腺癌患者 NCT 前后进行可视化以及定量评估：NCT 前的 BPE 无预测能力；NCT 后 BPE 较 NCT前明显降低，并认为 NCT 后 BPE 可显著预测乳腺癌的复发[26]。多项研究也证实NCT 后 BPE 水平明显下降，表明 BPE 可以作为乳腺癌新辅助治疗反应和整体乳腺癌治疗结果的预测因子[26-27]。BPE作为一种新的筛查和诊断手段，对提高乳腺癌早期发现和预防具有重要意义。内分泌治疗疗效的另一个潜在预测因素是对侧实质增强(contralateral parenchymal enhancement，CPE)，CPE 是 MRI 对健康乳腺晚期实质增强的定性测量。研究表明NET期间在PEPI基础上，高CPE和NET期间CPE降低与不良预后相关[28]。目前，相关研究有限，未来的研究将集中在CPE评估内分泌治疗效果的潜力上。

2.3 多基因预测 随着基因技术的成熟，使得建立一个预测新辅助治疗疗效的基因模型成为可能。有研究表明在NCT期间Oncotype DX 21 基因复发评分与 PCR 呈正相关[29]。EndoPredict 评分在新辅助治疗疗效预测方面正在探索中。前瞻性Ⅱ期临床(ABCSG-34)试验证明了12 基因分子评分(MS)是新辅助治疗(NCT/NET)的有用工具，可以预测 HR+/HER2-乳腺癌患者的 RCB，结果表明低 MS 的肿瘤不太可能受益于NCT，而高MS预测对NET有耐药性，并表明NCT中MS优于RS，这一发现可为HR+/HER2-乳腺癌新辅助治疗提供更好的选择[30-31]。OncoMasTR分子评分(OM)是一种新的6基因测定法，并显示出比RS更好的预后性能[32]。最近一项研究评估OM的预后标记是否可以预测NCT的PCR，并且将其预测价值与EP评分系统、RS和TIL进行比较，结果表明OM、EP、RS和TIL可以预测HR+/HER2-乳腺癌NCT的PCR，OM、EP、RS具有中等程度的相关性。这几个评分标准最大的区别在于测定基因数量不同，原因在于缺乏基因数量，限制预测PCR。但是即使缺乏基因数量，OM仍是重要的PCR预测因子。如果基因数据库更加完整，OM的性能将大大的提高，所以需要更进一步的实验研究[33]。

3 总结

随着医学的发展，临床上越来越重视患者的个体化治疗。绝经后HR+/HER2-乳腺癌患者从NCT或NET中获得的疗效相似。绝经前患者从NCT中获益更多。根据以往的模式，化疗序贯内分泌治疗优于联合治疗，但从现在的研究数据发现，在合适的人群中联合治疗可以获得更好的效果。未来将会有更多的研究探讨联合的疗效。对于CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-乳腺癌新辅助治疗中的应用看到了希望，它们可能是代替化疗的有效选择。多项生物标记物在新辅助治疗有较好预后价值。多基因检测已有大量研究，但是尚未获得公认有效的新辅助治疗疗效预测模型。