中西医治疗非酒精性脂肪性肝炎的研究进展*

崔宇胜 纪云西

1.浙江中医药大学第一临床医学院(浙江 杭州， 310053) 2.浙江省中医院

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的一种严重类型[1]，系排除酒精及其他明确的肝损害因素外，其他因素(包括Ⅱ型糖尿病、高脂血症、高血压等)引起的以肝细胞脂质累积和变性、炎症反应、肝细胞损害、不同程度纤维化为特征的临床综合征[2]。近年来NASH发病率不断攀升，以2016年数据为例，中国的NASH病例为3 261万，相关建模预计2030年发病率将增长48%，达到4 826万[3]。NASH会进一步引发肝纤维化、肝硬化及肝细胞癌等，已成为全球亟待解决的重要问题之一。NASH的发病机制尚未完全明确，治疗以保肝、减脂、改善糖代谢为主，维生素E和肠道菌群的研究正在兴起。而中医药从疏肝理气、清热利湿、活血化瘀以及补气健脾等方面对该病辨证施治，取得较好疗效。笔者将近年来西医、中医、中西医结合治疗NASH的研究进展以综述形式进行总结、探讨。

1 西医治疗

目前NAFLD/NASH发病机制尚未阐明，以“二次打击”学说较为经典。该学说最早在1998年提出，其中的“初次打击”是脂质代谢紊乱引起肝细胞的脂肪变，主要与肥胖及胰岛素抵抗密切相关；随即出现“二次打击”，以氧化应激、脂质过氧化等为主，从而出现炎症损伤及进一步的肝纤维化、肝硬化甚至癌变[4]。随着研究深入，许多学者提出 “多重因素平行打击”概念，认为胰岛素抵抗、炎症反应、遗传学因素、肠道菌群等都可影响其发病过程，并且各因素之间相互影响[5]，这丰富了“二次打击”学说的内容，NASH的机制讨论更加多元。根据《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》推荐治疗意见[6]，现临床治疗主要从减重降脂、使用传统保肝药物、改善代谢等方面入手。除此之外，调节肠道菌群、维生素E等其他治疗手段也正在成为新的研究方向。

1.1 减重降脂治疗 饮食、运动干预有较好的减脂减重效果，可改善NASH患者症状。在饮食方面，控制脂肪和碳水化合物的摄入，调整膳食结构可以减少肝细胞脂质积累。在一项为期24周的前瞻性干预研究中，强调以补充新鲜蔬果、减少谷类及油脂摄入为特点的地中海饮食结构，可改善NAFLD患者的临床症状、生化指标及炎症标志物(肝影像学表现、肝纤维化评分、血压、空腹血糖、糖化血红蛋白、C反应蛋白、氧化的低密度脂蛋白与基线相比均有改善，P<0.05)[7]。在运动方面，适当的有氧运动及阻抗训练可以降低NAFLD患者肝内甘油三脂，改善症状，同时与适当饮食相结合更为有效(运动组患者肝影像学影响率30.2% vs运动和饮食组的49.8%)[8]。药物治疗上，以奥利司他为代表的减肥药物通过抑制胃泌素发挥作用，减少脂肪吸收从而达到减肥效果。相关荟萃分析显示，奥利司他可改善NAFLD患者BMI(MD=-1.97;P=0.02)、肝功能指标(P<0.05)、胰岛素抵抗(MD=-1.05;P=0.04)，但对于NASH患者肝纤维化治疗的效果有限(SMD=-0.14;P=0.71)[9]。而他汀类药物减少胆固醇的生物合成，具有抗炎、抗氧化、抗纤维化的作用，对于NASH的治疗有潜在益处[10,11]。

笔者认为，运动与饮食控制是目前NASH非药物治疗的主要方案，在全程治疗中起到辅助作用。减脂药物经临床试验证明能够改善NASH患者症状，并取得一定成果，但具体机制尚未明确，患者的依从性和自制力也与治疗效率密切相关，需进一步研究证明。

1.2 降糖药的使用 胰岛素抵抗是NAFLD发病的重要因素，可使脂肪组织抵抗胰岛素的抗脂解作用，形成游离脂肪酸，进一步被肝脏吸收合成甘油三酯，导致肝脂肪堆积[12]。在NASH治疗中常用的降糖药有二甲双胍、利拉鲁肽、格列齐特、吡格列酮等。其中二甲双胍可增强外周组织对胰岛素的敏感性，降低脂肪酸合成，增加脂肪酸氧化，有利于肝脂肪的减少、改善NAFLD患者的胰岛素抵抗。在一项4 442例患者分析中，利拉鲁肽相比安慰剂可明显改善患者的肝CT表现和谷丙转氨酶(ALT)[11]。但对于NASH不合并糖尿病的患者，使用二甲双胍改善肝组织学表现及ALT的作用仍有争议[13-15]。利拉鲁肽可激活GLP-1受体，保护β细胞功能。一项纳入样本量为52例患者的临床研究显示，利拉鲁肽干预组患者肝组织学改善的有效率为38%，而安慰剂组为9%(P=0.019),可见它对改善NASH肝纤维化有一定作用[16]。格列齐特可增强外周胰岛素敏感性，减少肝脂肪。在一项87例受试者的临床试验中，相较基线格列齐特可有效改善受试者糖化血红蛋白和肝内脂肪(P<0.01)[17]。在一项为期6个月的随机对照临床试验中，将利拉鲁肽、二甲双胍、格列齐特应用于NAFLD合并Ⅱ型糖尿病的患者，结果显示利拉鲁肽相比于格列齐特减轻脂肪肝的效果更佳，且利拉鲁肽和二甲双胍可降低患者ALT、谷草转氨酶(AST)[17]。吡格列酮也可用于改善肝脏脂肪毒性，对NASH有抗炎作用，但停药后有复发可能性[18]。

笔者认为在NASH治疗中可供选择的降糖药物种类较多，其中合并Ⅱ型糖尿病的患者多倾向于使用利拉鲁肽或二甲双胍。利拉鲁肽还具有改善纤维化的作用，有待深入研究。值得注意的是，降糖药物多需要长期服用，可能带来的低血糖、胃肠道症状等不良反应不容忽视，临床应做好血糖监测等工作。

1.3 保肝护肝药的使用 对于有肝损伤的NASH患者，国内指南推荐使用保肝药作为辅助治疗。目前熊去氧胆酸、水飞蓟宾、双环醇、多烯磷酰胆碱、甘草酸二胺、还原性谷胱苷肽等药物在国内广泛应用，安全性较好[19]，是相对常规的治疗措施。但对于治疗NASH肝纤维化证据不充足，仍需进一步临床试验验证[6]。维生素E作为一种抗氧化剂，可以减少肝细胞凋亡同时控制氧化应激，在印度已被推荐用于NASH患者[11]。一项荟萃分析显示维生素E作为辅助手段可改善成人NASH患者ALT，疗效具有统计学差异，而对儿童患者作用不明显，因而维生素E干预NASH的治疗作用还存在一定争议[20]。

综上，保肝类药物总体上可用于减轻NASH引起的肝脏损伤，尚无研究证明该类药物具有减轻炎症、改善肝脏影像学表现等针对性疗效。但保肝药作为常用辅助治疗手段，也有重要意义。维生素E的具体机制也值得进一步挖掘。

1.4 调节肠道微生态 肠道微生态研究是目前较新的探索，可考虑作为NASH的辅助治疗。由于肠道与肝脏通过门静脉直接联系，肠道-肠道微生物-肝轴在许多肝脏疾病中起重要作用，包括NAFLD[21]。目前益生菌的使用未被用作常规治疗，也未经相关指南推荐，但肠道微生态与NAFLD的机制及其具体治疗手段是当前研究热点之一。相关荟萃分析显示[22]，益生菌可改善NAFLD患者的BMI(WMD: -1.46, 95%CI:[-2.44,-0.48],P=0.003)、AST(WMD:-13.54,95%CI:[-17.86,-9.22],P<0.00001)、ALT(WMD:-13.40, 95%CI:[-17.03, -9.77],P<0.000 01)，但是对改善肝纤维化没有明显作用。

从目前研究来看，益生菌对NASH具有较积极的意义，是一个值得深入研究的方向。目前研究多以双歧杆菌类、乳杆菌类为主[22]，对于益生菌的不同种类及其组合用药的临床效果值得继续探索。

2 中医治疗

根据NASH的发病特点及症状体征，常被归为中医“胁痛”、“积聚”、“肝癖”、“痞证”、“积证”、“肥气”等疾病范畴。2012年，国家中医药管理局肝病重点专科协作组将NAFLD这一重点病种定为“肝癖”范畴，同时制定了中医治疗的诊疗规范和临床路径,在全国推广应用[23]。患者多因禀赋过异、喜食肥甘厚腻、劳作甚少等，导致脾失健运、肝郁气滞，体内气滞血瘀、痰浊内生，故临床上多以疏肝理气、健脾化湿、化浊降脂、活血化瘀等为基本治则。基于此治法的中医临床研究不断丰富。

2.1 经典方剂治疗 有许多学者运用中医经典基础方治疗NASH，在此类研究中，多采用以茵陈蒿汤为代表的清热化湿剂，以升降散为代表的的疏肝理气剂以及以逐瘀汤类方为主的活血化瘀剂，并在此基础上辨证加减，疗效良好。刘丹等[24]将NASH患者分为2组，治疗组患者采用茵陈蒿汤(茵陈30 g、栀子10 g、大黄12 g)，对照组患者采用运动疗法，结果显示菌陈蒿汤能有效改善患者γ-谷氨酰转肽酶、血脂、血糖及TLR4，同时还能改善症状。邹俊锋[25]治疗86例NASH患者，随机分为2组，观察组患者服用升降汤(白芍、知母各9 g，党参、白术、黄芪、陈皮、厚朴、鸡内金、生姜各 6 g，川芎、桂枝各3 g；湿热重加茵陈9 g，泽泻6 g；痰湿重加茯苓9 g，苍术6 g；血瘀重加红花6 g，桃仁6 g)，对照组患者服用水飞蓟宾，结果显示观察组患者总有效率为96.02%，而对照组则为76.74%，观察组疗效优于对照组(P<0.05)。郑娜等[26]治疗120例NASH患者，治疗组患者予膈下逐瘀汤合二陈汤(当归、川芎、赤芍、柴胡、茯苓、生山楂各10 g，桃仁、红花、法半夏、陈皮各12 g，五灵脂、枳实各9 g，炙甘草6 g；肝区刺痛明显者酌加延胡索、绞股蓝等)，对照组患者予多烯磷脂酰胆碱胶囊。结果显示治疗组总有效率达95.16%，高于对照组82.76%，差异具有统计学意义(P<0.05)。

据此可知，无论是清湿热、疏肝气或是逐瘀血，均运用疏通消导之思路。笔者考虑，致病邪气虽多不同，其核心为邪浊化生，聚集成病。消导内浊、通利气血当为NASH辨治之大法。

2.2 自拟方治疗 很多中医临床工作者及学者在临床诊疗中总结经验，采用自拟方治疗NASH，治法以清利湿热、活血化瘀及补气健脾为主，也有较好疗效。林立等[27]将80例NASH患者随机分为2组，治疗组患者口服皂术茵陈方(皂角刺、炒白术、茵陈各15 g，大黄5 g，栀子9 g)，对照组患者予枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊，结果显示治疗组总有效率达87.5%，优于对照组的65%，差异有统计学意义(P<0.05)，并说明该方在调节肠道菌群、改善症状方面具有一定作用。李红山等[28]研究140例NASH患者，分为祛痰活血方组(白术15 g、绞股蓝12 g、姜黄9 g、红景天12 g)及水飞蓟宾胶囊组，结果显示祛痰活血方组总有效率达84.13%，对照组为56.45%，差异有统计学意义(P<0.01)。麦静愔等[29]将96例NASH老年患者分为治疗组、对照组，在常规护肝抗炎治疗基础上，治疗组患者予参葛方(丹参、葛根、白术、片姜黄、女贞子各15 g，垂盆草30 g)，对照组予患者采用安慰剂。该双盲对照研究显示，参葛方可明显改善患者症状，起到护肝、改善脂质代谢异常及肝细胞脂肪浸润的作用。

笔者认为，在自拟方中还是可以窥见茵陈蒿汤、逐瘀汤类方之意。然自拟方组方相对精小，药简力专。许多药对如大黄-栀子可清理湿热，绞股蓝-姜黄有通经止痛之效。诸如此类可启发临床治疗NASH的遣方用药。

2.3 中成药治疗 成方制剂有规制统一、携带便利等优点，更能适应现代人的生活习惯，治疗上同样也以化湿热、理气机、通瘀血为主，取得了一定疗效。李海霞等[30]对120例NASH患者进行随机分组，在调节饮食运动的基础上，治疗组采用化滞柔肝颗粒，对照组患者采用多烯磷脂酰胆碱胶囊，结果显示化滞柔肝颗粒联合基础疗法可通过调节胰岛素抵抗改善肝脂肪变程度。周海娟等[31]将120例NASH(湿热瘀结证)患者分为对照组及观察组，均予多烯磷脂酰胆碱、维生素E软胶囊治疗，合并高胆固醇血症者，加用阿托伐他汀，在此基础上观察组患者加用参泽舒肝胶囊，结果表明参泽舒肝胶囊可改善患者中医症状、护肝降酶、改善胰岛素抵抗，从而缓解肝脂肪浸润及肝实质损伤。中成药多明确从肝论治，在中医理论中，丸者缓也。笔者认为，中成药之效相对缓和，更适用于NASH轻证患者。

3 中西医结合治疗

在中西医结合治疗NASH的临床研究中，多以保肝药物搭配健脾利湿、化浊逐瘀的方剂进行治疗，效果优于单纯使用保肝药物。在一项108例NASH患者的随机对照试验中[32]，观察组患者口服保肝降脂汤和水飞蓟宾，对照组患者水飞蓟宾，结果显示中西药物联用在改善患者血脂、炎症因子及肝功能指标上均优于单用西药(P<0.05)。温秀梅[33]将108例NASH患者分为对照组(应用多烯磷脂酰胆碱)和观察组(对照组基础上加用化痰降脂助运方)，结果表明观察组患者在血脂和肝功能改善方面优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

目前的中西医结合治疗多是中药方剂与西药保肝药物的联合用药，中医药治疗从病因病机入手，逐邪疏利；保肝药可改善患者肝功能，相对于单一用药更为全面。目前非保肝药与中药联用的研究较少，有待进一步发掘。

4 小结

目前现代医学对NASH的发病机制尚未完全阐明，其治疗手段较多，但仍缺乏针对性治疗，是当前普遍存在的问题。饮食及运动等生活干预效果较明确，保肝药作为常规治疗用药有较好的安全性，但对NASH治疗的针对性不强，其中维生素E护肝的机制可进一步探讨。胰岛素抵抗与NASH密切相关，根据患者的病情差异用药有不同的选择，合理用药值得具体细分。调节肠道菌群是新兴手段，有一定治疗作用，具体机制仍需探索。与此同时，中医药治疗具有个性化、运用灵活的特点，辨证下运用活血化瘀、疏肝理气、化浊降脂、清利湿热之法在改善症状、保护肝功能等方面有不可忽视的积极意义，但现代中医药临床研究中，样本量、追踪随访及科研设计等方面有待完善。中医药资源丰富，合理运用中医中药，与西医结合相互补足，将是NASH治疗的未来方向。