终末期肝病合并遗传性球形红细胞增多症并存地中海贫血1例*

张丽丽 胡建华 勾春燕 吕文良△

1.中国中医科学院广安门医院感染疾病科 (北京， 100053) 2.首都医科大学附属北京佑安医院中西医结合中心

终末期肝病(ESLD)是指各种慢性肝病的晚期阶段，包括各种原因导致的肝硬化、肝衰竭和肝癌，以黄疸、脾大、腹水、肝性脑病等临床表现为主。遗传性球形红细胞增多症(HS)是一种遗传性红细胞膜缺陷导致的溶血性疾病，膜蛋白缺陷导致细胞膜结构不稳定出现红细胞形态异常，形成无中心浅染区的球形红细胞，因红细胞膜表面积减少和细胞球化后变形能力降低而容易被破坏出现溶血[1]。地中海贫血是一种a或β珠蛋白基因缺失或缺陷导致其珠蛋白链合成受抑制，导致红细胞在脾内被破坏引起溶血。其典型特征之一是小细胞、低色素性贫血[2]。既往报道患有HS同时并存地中海贫血的患者数量并不多见[3,4]。本例患者确诊为终末期肝病合并遗传性球形红细胞增多症并存地中海贫血，为少见病例。希望通过此病例报告可以为临床提供些许思路。

1 病例

患者，女性，57岁，因“肝病史7年余，嗜睡意识障碍6 d。”于2020年10月25日就诊于首都医科大学附属北京佑安医院。患者2013年发现乙型肝炎肝硬化，2015年因呕血先后于航天总医院行食管胃底静脉曲张套扎治疗、组织胶治疗，后反复出现腹水。2018年因门静脉高压在北京某医院行TIPS手术治疗，术后反复发生肝性脑病，予住院对症治疗后好转出院。近日来意识不清，现为求进一步系统诊治收入科。患者出生时诊断为遗传性球形红细胞增多症合并地中海贫血，反复多次输血治疗。查体：体温36.0℃， 呼吸20次/min，血压107/45 mmHg。发育、营养中等，精神可，重度贫血面容。全身皮肤重度黄染，周身散在皮下出血点，全身浅表淋巴结未触及肿大，睑结膜苍白，巩膜重度黄染。双肺呼吸音粗，可闻及散在的细湿啰音。心音有力，心率82次/min，律齐，心尖部未闻及收缩期杂音。腹软，无压痛及反跳痛。辅助检查：2020年10月25日我院化验结果提示血氨(NH3)185 μg/dl，WBC 4.77×109/L，淋巴细胞百分比(LYMPH%) 13.2%，RBC 1.00×1012/L，Hb 37 g/L，红细胞平均体积(MCV)122.0 fL，红细胞平均血红蛋白含量(MCH)37 pg，红细胞平均血红蛋白浓度(MCHC)303 g/L，红细胞体积分布宽度(RDW CV)26.9%，血小板(PLT)6.2×109/L，凝血酶原时间(PT)19.5 s，凝血酶原活动度(PT)51%,凝血酶原国际标准化比率1.73 INR，凝血酶时间20.2 s，总胆红素(TBil)223.1 μmol/L，直接胆红素(DBil)107.6 μmol/L，白蛋白(Alb)28.7 g/L，丙氨酸氨基转氨酶(ALT)5 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶(AST)23 U/L，钠(Na)132.4 mmol/L，钾(K)3.19 mmol/L，氯(Cl)97.6 mmol/L，尿素(UREA)8.08 mmol/L，肌酐(CREA)84 μmol/L，二氧化碳结合力(CO2)26.6 mmol/L，总铁结合力(TIBC)23 μmol/L，铁蛋白(FERR)655 ng/ml。腹部CT：肝硬化，脾大，腹盆腔积液，TIPS术后；胆囊炎，胆囊结石；脾包膜下积液可能。患者入院后完善相关检查，积极予以输血、保肝、退黄、脱氨等治疗后神志转清，本次以肝性脑病入院，目前神志已转清，准予出院，嘱患者不适随诊。但患者为慢性肝功能衰竭，肝功能差，远期预后差。

2 讨论

本患者为终末期肝病合并遗传性球形红细胞增多症并存地中海贫血，患者最突出的问题是贫血、黄疸及胆囊结石，但该患者的贫血、黄疸及胆石症并非由一种疾病所导致，所以临床表现出来的特点不典型，需认真分辨。

2.1 贫血 患者入院时查RBC 1.00×1012/L，Hb 37 g/L，为重度贫血；红细胞平均体积(MCV)122.0 fL，红细胞平均血红蛋白含量(MCH)37 pg，红细胞平均血红蛋白浓度(MCHC)303 g/L为大细胞性贫血。肝硬化进展往往伴有食管胃底静脉曲张破裂出血，常因大量呕血、便血导致血红蛋白的急剧下降；而HS和地中海贫血是不同的遗传性溶血性疾病，为长期慢性失血导致血色素的下降，三者共同导致了患者的贫血状态。单纯的地中海贫血典型特征之一是小细胞低色素性贫血，HS和ESLD导致的贫血与地中海贫血的MCV和MCHC为变化相反的指标，该患者出现的贫血与地中海贫血典型的小细胞低色素性贫血相反，也与上消化道出血导致的正细胞正色素性贫血不符。所以患者出现特殊类型的贫血，主要考虑该贫血是由于患者同时患有ESLD、HS和地中海贫血，不同疾病导致的贫血之间出现了相互干扰并彼此抵消。既往研究表明[5]，随着肝硬化病程进展为肝硬化失代偿期时，红细胞分布宽度(RDW)会显著增加，肝硬化患者失代偿期时的红细胞分布宽度>代偿期时的红细胞分布宽度>正常人群的红细胞分布宽度。有消化道出血的患者红细胞分布宽度>无消化道出血者。贫血严重程度不同其红细胞分布宽度也不同，贫血越重，其红细胞分布宽度值越大。该患者明确诊断为乙型肝炎肝硬化失代偿期、上消化道出血及重度贫血，其RDW-CV 26.9%，与既往研究结果一致。

2.2 胆囊结石 患者高龄，明确诊断为HS、乙型肝炎肝硬化失代偿期，Child 评分为C级，反复出现腹水且伴有较高的血清TBil，多种病理因素均增加了该患者发生胆囊结石的机率。有文献提示[6]，遗传性球形红细胞增多症并发胆囊结石的几率为30%，国内外研究亦证明肝硬化患者并发胆囊结石的发生率高于非肝硬化患者，如汤绍辉等[7]研究发现，乙型肝炎肝硬化合并胆囊结石的发生率29.2%(104/356)明显高于无肝脏疾病合并胆囊结石者的7.0%(22/314)。刘斌等[8]研究发现肝硬化较非肝硬化患者，胆囊结石的发生率升高2～3倍，乙型肝炎肝硬化根据Child-pugh肝功能分级，Child A级、Child B级及ChildC级肝硬化患者合并胆囊结石的发生率相比21.5%(40/186)<33.3%(41/123)<51.1%(24/47)。

2.3 黄疸 患者TBil 223.1 μmol/L，DBil 107.6 μmol/L，胆红素明显升高。一般而言，溶血性贫血的患者大量溶血时血液中的非结合胆红素增高，而肝病引起的肝细胞或胆管细胞损伤则表现为以结合胆红素升高为主[9]。患者为遗传性球形红细胞增多症并存地中海贫血的溶血性贫血患者，本应为间接胆红素升高，但该患者的血清结合胆红素/总胆红素的比值为48%，和既往研究结果相反。说明患者的肝病史和溶血史共同造成了患者的胆红素异常，既不是典型的间接胆红素增高，也不是典型的肝细胞性黄疸的直接胆红素升高。所以在临床中如遇到胆红素异常升高且不典型时，应多角度去思考分析。慢性溶血性贫血患者由于长期高胆红素血症、贫血和缺氧的出现，可加重肝功能损害，大量红细胞被破坏后沉积于肝脏，加重肝细胞的负担[10]。而肝硬化患者因失代偿期出现的脾大又会进一步加速红细胞的破坏，长期以往患者出现了血红蛋白极低以及胆红素升高的表现。

综上所述，当临床患者出现与自身疾病不相符的异常化验结果时，应多方面考虑，从疾病本身出发分析其形成机制，以提高整体的诊疗效果。