中医活血法在治疗手足综合征中的应用体会

朱钧晶，冯妤茜，张郜晨茜，赵育荣，舒琦瑾

(浙江中医药大学，浙江 杭州 310053)

手足综合征(Hand-Foot Syndrome，HFS)，又称为掌趾感觉丧失性红斑(Palmar-Planter Erythrodysesthesia Syndrome，PPES)。HFS常在肿瘤患者接受某些化疗或分子靶向治疗时发生，其症状常表现为手部或足部麻木、感觉迟钝、针刺感，肿胀或红斑，脱屑、皲裂，甚则出现水泡，皮肤剥落溃烂，剧烈疼痛等，影响患者日常生活[1-2]。部分患者会因此停止或更换抗肿瘤方案，影响患者预后。以卡培他滨为例，有研究表明使用该药物化疗时HFS的发生率为50%～60%[3]。HFS的治疗亟待研究。近年来，中医药治疗HFS的临床研究大放异彩。中医研究者们基于HFS中的血瘀表现，在治疗过程中重视活血药物的运用，所选方药体现了扶正活血、祛邪活血等一系列治法，部分研究甚至仅选用单味具有活血功效的药物，均取得了令人满意的疗效。

1 HFS病因病机

化疗或靶向治疗所导致的手足综合征在中医古籍无明确的记载。当代医家在整体观念和辨证论治的基本原则指导下，对HFS的病机进行总结，虽观点不尽相同，但都围绕本虚标实这一基本病机。多数医家[4-6]认同手足综合征属“痹症”“血痹”范畴。血痹首见于《灵枢·九针论》之“邪入于阴，则为血痹”，详细阐述于《金匮要略》。《金匮要略》认为血痹的产生内因气血虚弱，外因邪气侵袭，经络阻滞，气血瘀滞而病。化疗产生的毒副作用可归属于中医学“药毒”范畴[7]，药毒使脾胃受损，气血生化无源，气血虚弱为此病内因；外邪来犯，局部经络阻滞，气血运行不畅，为此病外因，两者共同作用，导致患者出现手足麻木、感觉迟钝、异常、疼痛等不适症状。

临床上HFS的本虚有不同类型，包括黄敏娜[8]认为的气虚血瘀、吴继萍[9]认为的血虚夹瘀、陈红英[10]认为的脾肾阳虚、郭中宁[11]认为的脾胃不和等。其标实之证可在血瘀同时夹杂他邪，如热毒、湿热、风邪、寒邪等。当代医家在治疗HFS时各有发挥，如李志明[12]分析得出HFS的临床分型多属于“瘀热入络型”，治疗时佐以清热药物。魏征等[13]治疗HFS时在活血的基础上应用黄柏、苍术、薏苡仁燥湿祛邪。王玲等[14]认为手足综合征大多符合血热受风，在治疗时加入防风、蝉蜕、白鲜皮祛风。亦有医家在方中佐以川乌、草乌等药物[15]，以达温阳祛寒止痛之目的。

2 辨证论治

目前治疗HFS的许多方药经过临床试验得到了肯定的结论，笔者全面综合相关文献并结合临床后发现，在辨证论治的基础上配合使用活血药物常能在治疗HFS时取得良好疗效。根据患者病情表现出来的主要矛盾，可将HFS的治法概括为扶正活血和祛邪活血两类。

2.1 扶正活血

临床上当HFS患者以面色萎黄或苍白、倦怠乏力、唇甲色淡、耳鸣眩晕、手足麻木无力、局部疼痛较轻等人体整体虚象更为突出时，多选用口服中药，及时应用扶正活血治法，在补其不足的基础上加以活血化瘀。结合临床患者常见表现，笔者将扶正活血法归为益气健脾养血活血、养阴益气养血活血和温补脾肾活血通络。

2.1.1 益气健脾，养血活血

若HFS患者手足部症状为麻木、疼痛较轻、肌肤甲错等，伴面色苍白、爪甲色淡、神疲乏力、少气懒言、纳差便溏等气血、脾胃虚弱之象，医者在运用活血药时当注意顾护脾胃，益气养血。在各类取效的临床试验中，益气健脾养血活血之法较常用的方剂有八珍汤加减、加减补阳还五汤[6]、加味桃红四物汤[9，16]、加味黄芪五物汤[17-19]、护胃愈肤汤[11]、八味养脉汤[20]等。这些方剂多以黄芪、党参、白术等药物益气健脾，当归、赤芍、川芎、丹参、桃仁、桂枝等药物养血活血通络。以加味八珍汤为例，熊晓华等[21]纳入60例辨证为气虚脾弱、血虚夹瘀的希罗达化疗患者，随机分为对照组、观察组。观察组患者在接受以希罗达为主化疗的同时，采用加味八珍汤(当归10 g，生地黄10 g，赤芍10 g，川芎10 g，党参10 g，茯苓10 g，白术10 g，甘草3 g，桑寄生10 g，广木香10 g，砂仁5 g)内服和浸泡手足。对照组则在口服希罗达的同时口服大剂量维生素B6100 mg/次 ，3次/d。结果显示，60例患者均完成化疗方案，观察组HFS发生率、分级情况显著优于对照组。研究者认为，内服加味八珍汤益气补血治该病之本，外用浸泡活血化瘀治该病之标，两者结合，患者气血得以充达四肢末端，局部瘀血发生减少，临床疗效显著。

2.1.2 养阴益气，补血活血

肿瘤治疗中刀圭、药毒无不伤气夺阴。手足局部或因气阴不足，阴虚血燥，筋脉失养出现肌肤麻木；或因气血推动无力，血行瘀滞，出现刺痛、肌肤甲错；全身症状可出现乏力、心烦意乱、潮热盗汗、腰酸耳鸣等气阴亏损症状。笔者认为此时用药当以益气养阴，补血活血为主，尽管目前缺少针对该证型的临床研究，但已有研究[22-23]证实该法可有效降低化疗患者的HFS发生率。以益气养阴活血方为例，梁隽婷等[22]纳入50例行卡培他滨单药化疗的肿瘤患者，随机分为中西医结合治疗组和对照组。治疗组在行化疗同时，服用益气养阴活血方(沙参15 g，麦冬12 g，天冬12 g，川石斛12 g，白英30 g，川芎12 g，当归12 g，赤芍12 g，鸡血藤30 g，白花蛇舌草30 g)水煎，200 mL/次 ，2次/d，对照组仅进行化疗。结果显示治疗组HFS的发生率低于对照组。研究者在用沙参、麦冬、石斛、天冬益气养阴的同时，重视活血药物的运用，以川芎、鸡血藤、当归、赤芍养血活血，通经活络，再合白英、白花蛇舌草清热解毒。该研究的不足之处在于纳入患者未进行辨证统一用药，但仍有一定的临床意义。

2.1.3 温补脾肾，活血通络

有研究者认为，HFS发病归因于脾肾阳虚、瘀毒凝滞，故在内服方中使用黄芪党参等药物益气健脾，并以金匮肾气丸温补肾阳，同时加入桃仁、红花、当归、鸡血藤等药物活血养血通络。赵江宁等[24]在治疗HFS的临床研究中纳入82例大肠癌术后判断为脾肾阳虚夹有瘀滞的化疗患者，随机分入治疗组与对照组各41例。对照组在化疗时口服大剂量维生素B6，治疗组在化疗同时，结合中药内服、外洗。内服中药方：黄芪、党参、鸡血藤各20 g，徐长卿、炒白术、桃仁、熟地黄、山药各15 g，茯苓、红花、当归、附子、鹿角霜、桂枝、山茱萸、牡丹皮、泽泻各10 g，甘草5 g。外洗中药方：鸡血藤、苦参、蛇床子、白鲜皮各45 g，桃仁、积雪草、赤芍各10 g，红花20 g，防风15 g。笔者认为，患者因抗肿瘤治疗耗损气阴，久则阴损及阳，波及脾肾。脾肾为先后天之本，气血化生运行赖于脾，机体之阳根于肾，脾肾之阳受损，患者易出现面色白光白、腰膝下腹冷痛、下利清谷、水肿少尿、形寒肢冷等症。此时当予患者温补脾肾之剂，但仍需兼顾手足局部症状，配伍适量活血通络药物，以达固本而散局部瘀邪之目的。

2.2 祛邪活血

当HFS患者以手足部干燥、红斑、渗出较多、皲裂、出血、疼痛剧烈、瘙痒等局部症状更为突出时，医者应将口服与外用相结合，在整体辨证用药后，根据手足部局部辨证的基础上外用中药熏洗法。医者需注意疏通患者手足局部气血，在针对风寒湿热等邪气用药后，加入适量活血药防治气血瘀滞。经过归纳整理，笔者将祛邪活血法分为清热燥湿活血解毒、清热凉血活血通络、清热祛风活血通络及温阳散寒活血通络。

2.2.1 清热燥湿，活血解毒

HFS患者常有渗出、水泡、溃烂、瘙痒疼痛并见等症状，此时医者当从清热燥湿解毒、活血通络等角度进行组方，常选活血化瘀药物如川芎、丹参、红花、赤芍等，清热燥湿解毒药黄柏、苦参、薏苡仁、蒲公英、紫花地丁等。目前临床上所用复方或偏于清热燥湿、活血化瘀；或偏于清热解毒、活血化瘀。蔡鹄、刘洁[25]在进行自制中药熏洗方治疗HFS的临床试验中，纳入100例行卡培他滨化疗的病例，进行随机分配。对照组和治疗组各50例。对照组化疗期间不做熏洗治疗，治疗组在化疗同时，以中药水煎熏洗，每次30 min/次 ，1次/d，连用7 d。中药熏洗方：桂枝18 g，木瓜10 g，伸筋草15 g，川芎18 g，丹参30 g，红花10 g，赤芍20 g，黄柏20 g，苦参15 g，薏苡仁30 g，蒲公英15 g，紫花地丁15 g。结果发现治疗组32%的HFS发生率低于对照组52%的HFS发生率，且前者分级水平低于后者。赵江宁等[24]使用的中药外洗方、魏征等[13]使用的四妙活血汤燥湿活血更胜；覃霄燕等[26]使用的五味消毒饮加减、多位研究者[20，27-28]使用的四妙勇安汤则清热解毒，活血通络更优。

2.2.2 清热凉血，活血通络

HFS患者因机体气阴不足，手足血行涩滞，郁而化热；或因手足外感热邪，燔灼血液，局部症状以红斑，肿胀，出血、灼痛感等热象为主而渗出、水泡不明显时，应予以外用清热凉血活血通络的方剂。李志明[12]纳入30例瘀热入络型HFS患者，以仙方活命饮加减方行浸泡和封包治疗，并进行患者自身前后对照。药物包括金银花30 g，防风10 g，白芷10 g，陈皮15 g，皂角刺15 g，浙贝母15 g，炙甘草10 g，赤芍30 g，天花粉20 g，乳香15 g，没药15 g，全当归30 g，牡丹皮15 g，紫草10 g，荆芥10 g，白鲜皮30 g，紫花地丁15 g，蒲公英30 g，大青叶30 g，穿山甲6 g。经过治疗，患者的疼痛改善率达90%，总有效率60%，完全缓解率为23.33%。该研究以金银花、紫草、丹皮、赤芍等清热凉血解毒，以乳香、没药、当归、皂角刺、穿山甲、丹皮、赤芍活血通络，证实了清热凉血活血通络治法在瘀热型HFS中的确切疗效。此外，林友燕等[29]使用大剂量具有凉血活血的紫草为君药，臣以玄参、丹皮等中药，制成蜡液外用，有效预防了HFS的发生；国外学者[30]将紫草与香油制成外用油剂防治希罗达所致的HFS，结果发现紫草油可有效防治希罗达所致的手足综合征，这些亦是凉血活血法治疗HFS的佐证。

2.2.3 祛风清热，活血通络

HFS患者早期气阴不足或气血亏虚，筋脉失于濡养，可导致内风发生，或虚感外风，易出现皮肤干燥、脱屑等症；血行不畅，瘀而化热则会出现灼痛、红斑、肿胀等症。针对这些症状，当用祛风清热，活血通络的治法。临床上可予患者外用荆芥、防风、薄荷、蝉蜕、地肤子等药物辛透祛风，桃仁、红花、赤芍、丹皮、银花藤等清热活血通络。在治疗血瘀夹风型HFS的临床研究中，刘健美、黄静[31]使用桃仁、红花、赤芍、丹皮等活血通络药物的同时配合防风、蝉蜕、地肤子等清热祛风药物；钟美华等[32]则以荆芥、防风祛风，且妙用银花藤清热通络；王玲等[14]采用的外洗方在凉血活血的基础上配伍防风、蝉蜕、白鲜皮、苍耳子、地肤子祛风，内服方则配以防风、蝉蜕等祛风药物，均取得了良好疗效。

2.2.4 温阳散寒，活血通络

部分HFS患者因气血不足，阳气难达四末，或因外感寒邪，局部失于温煦，气血不行，出现手足部疼痛、皲裂等症状遇寒加重，此时外用药物可选川乌、草乌、桂枝等温阳散寒并配伍姜黄、红花、当归等活血通络。应海峰等[5]纳入90例判断为阳虚寒凝型的卡培他滨化疗病例，随机分配为高、低剂量治疗组和对照组，每组人数30人。三组同时进行统一方案的卡培他滨化疗，高剂量治疗组以五味宣痹汤30 g煎取600 mL浸泡手足，低剂量治疗组以高剂量治疗组药物10%的量煎取600 mL浸泡手足。2周为一周期，观察6个周期。结果发现五味宣痹汤对手足综合征有明确疗效，且高剂量治疗组疗效更佳。五味宣痹汤由川乌、草乌、红花、透骨草、积雪草组成。研究者认为，手足综合征发病部位多有寒邪，该方配伍起温阳通脉、活血宣痹之效。另有国外研究[33]证实了内服单味姜黄可有效防治HFS，该研究纳入40例行卡培他滨化疗的患者，在进行卡培他滨化疗的同时，给予患者姜黄持续6周。结果发现，姜黄联合卡培他滨使用可以降低HFS发生率，尤其是2级或更高的HFS。姜黄是活血药的一种，《本草求真》载 ：“姜黄……既治气中之血，复兼血中之气耳”，其性温，可破血行气，温通止痛。此外，临床上有不少研究以当归四逆汤加减方[34-36]治疗寒象突出的手足综合征取效，用方皆未脱离温阳散寒、活血通络的基本治法。

3 体会

中医认为手足综合征的病机为正虚邪实，脏腑气血阴阳亏虚，又因“药毒”损伤机体而发病。在气血阴阳病变的基础上，四肢末端气血不充，血液循环不畅，因虚致实，或正虚感邪，出现局部血瘀夹热、血瘀夹湿、血瘀夹风，血瘀夹寒，甚至夹杂多邪等情况[37]。目前在中医药治疗HFS的过程中，活血法的作用逐步显现，从单味具有活血功能的中药的使用到复方方剂中活血药物的使用都是难以忽视的。这提示我们在临床上治疗HFS应根据辨证结果，灵活选择口服和外用中药制剂，在用药时重视治血，贯穿使用活血法，加入一定比例的活血药物，以达防治效果。此外，活血药物的选择、活血药在组方中所占比例以及活血法治疗HFS的取效机制，值得我们进一步研究探索。