HIV/AIDS合并社区获得性肺炎临床预后评分系统的建立及验证

付凯，付永佳，汪玲琴，覃锦玉，蒙达礼，蒋忠胜

社区获得性肺炎（CAP）是一种常见的可危及患者生命的疾病，因此导致患者的住院率和ICU住院率不断增加，给资源有限的医疗系统带来了巨大挑战[1-2]。人类免疫缺陷病毒（HIV）/艾滋病（AIDS）被认为是CAP患者不良预后的危险因素，而HIV/AIDS患者合并CAP也是普遍存在的，且是其住院的最常见原因[3]，也是AIDS患者死亡的主要原因[4]。对于HIV/AIDS合并CAP患者，正确的病情评估对患者的预后至关重要，所以相关的肺炎风险评估系统应运而生，如肺炎严重指数（PSI[5]）和英国 CURB-65[6]评分系统，目前在国内外应用较广泛，但相关CAP评分系统构建均将HIV/AIDS患者排除在外，国内外尚缺乏针对AIDS合并CAP患者临床预后的评分系统。有研究显示PSI和CURB-65评分系统在AIDS合并CAP患者中预测效果欠佳[7]。本研究旨在通过对HIV/AIDS合并CAP患者的临床资料分析，筛选出影响其临床预后的独立危险因素，从而构建一个HIV/AIDS合并CAP患者临床预后评分系统，并验证其预测效能。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2016—2019年在广西医科大学附属柳州市人民医院住院的615例HIV/AIDS合并CAP患者的临床资料。CAP诊断符合中华医学会呼吸病学分会修订的2006年版《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》[8]的诊断标准，AIDS诊断符合中华医学会感染病学分会艾滋病学组制订的《艾滋病诊疗指南第三版（2015版）》[9]的诊断标准。纳入患者院内HIV抗体初筛试验均为阳性，后将标本送至当地疾病预防控制中心进行HIV抗体确诊试验，证实为阳性。纳入标准：（1）同时符合CAP和AIDS的诊断标准；（2）年龄在14周岁以上，性别不限；（3）住院时间≥24 h且病史、症状、体征、常规的实验室检查（血常规、血气分析、肝肾功能、电解质和CD4淋巴细胞计数等）和影像学检查（CT或X线）资料完整者。排除标准：（1）CAP不是主要住院原因；（2）预计终末期患者；（3）合并恶性肿瘤、自身免疫性疾病和活动性肺结核。本研究经医院伦理委员会批准〔伦审号2021（KY-E-07-01）〕。

1.2 研究方法 收集患者入院24 h内的临床资料，包括一般信息、合并基础疾病、生命体征、实验室检查（血常规、电解质、肝肾功能、血气分析等）及影像学检查等资料，在入院后第28天评估患者死亡、病情好转或恶化情况。对615例HIV/AIDS合并CAP患者通过SPSS 19.0软件进行随机化分组，按照分组比例，75%为建模组（455例），25%为验模组（160例）。

1.3 预后评估分组 以住院期间患者死亡、患者病情好转出院及入院后第28天为观察终点，根据治疗效果将建模组患者再分为好转亚组和恶化亚组。好转定义为：患者存活，临床症状、实验室检查及影像学检查结果较入院前好转或恢复至正常；患者病情好转出院。恶化定义为：患者存活，临床症状、实验室检查及影像学检查结果较入院前加重；患者病情未好转放弃治疗或死亡。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用成组t检验；符合偏态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验或Fisher's确切概率法。利用建模组分为好转亚组和恶化亚组，将两亚组差异有统计学意义的变量纳入多因素Logistic回归模型进行分析（向后逐步进入0.10，去除0.20），筛选出影响预后的独立危险因素，根据回归系数β建立HIV/AIDS合并CAP患者临床预后评分系统，根据评分值进行分组：低风险组、中风险组、高风险组，采用Kaplan-Meier法和Log-rank检验进行生存分析。采用受试者工作特征曲线（ROC曲线）对建模组数据构建的预后评分系统的预测效能进行验证，并计算ROC曲线下面积（AUC），再次采用ROC曲线对验模组数据构建预后评分系统的预测效能进行验证。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 建模组与验模组一般资料分析 615例HIV/AIDS合并CAP患者的总恶化率为16.9%（104/615），总死亡率为8.3%（51/615），其中69.8%（429/615）的患者入院前没有启动抗病毒（ART）治疗，建模组为455例，验模组160例。建模组性别、年龄、预后及死亡比例与验模组比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1 建模组与验模组一般资料比较Table 1 Comparison of general data between modeling group and verification module

2.2 建模组HIV/AIDS合并CAP患者好转亚组与恶化亚组的临床资料对比分析 建模好转亚组男262例，女114例；恶化亚组男60例，女19例；两组性别比较，差异无统计学意义（χ2=1.240，P=0.265）。好转亚组年龄为（55.2±14.4）岁与恶化亚组年龄（55.3±15.9）岁比较，差异无统计学意义（t=3.049，P=0.081）。好转亚组（n=93）基线病毒载量为283 000（97 300，507 500）拷贝/ml与恶化亚组（n=8）基线病毒载量436 500（38 700，1 402 000）拷贝/ml比较，差异无统计学意义（Z=-0.314，P=0.753）。好转亚组进入ICU、意识障碍、呼吸>30次/min、低血压、血小板计数（PLT）<100×109/L、红细胞比容（HCT）<35%、pH值<7.35或>7.45、血氧分压（PaO2）<60 mm Hg、血氧饱和度（SaO2）<93%、尿素氮（BUN）>7 mmol/L、乳酸脱氢酶（LDH）>230 U/L、血清白蛋白（ALB）<30 g/L、总胆红素（TBil）>34.2 μmol/L、丙氨酸氨基转移酶（ALT）>40 U/L、天冬氨酸氨基转移酶（AST）>40 U/L、血钠（Na）<135 mmol/L或>145 mmol/L、CD4淋巴细胞计数<50个/mm3比例与恶化亚组比较，差异均有统计学意义（P<0.05）；两组年龄>60岁、合并其他机会性感染、各合并症、病灶多肺叶、胸腔积液、抗病毒治疗、脉搏>125次/min、体温<36.0 ℃或>37.3 ℃、WBC<4×109/L或>10×109/L比例比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。

表2 模型组HIV/AIDS合并CAP患者好转亚组与恶化亚组的临床资料比较〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical data between improved and deteriorated groups of HIV/AIDS patients with CAP of modeling group

2.3 HIV/AIDS合并CAP患者临床预后的多因素Logistic回归分析 以预后（赋值：恶化=1，好转=0）为因变量，以建模组中好转亚组与恶化亚组比较有统计学差异的临床资料进入ICU（赋值：是=1，否=0）、意识障碍（赋值：是=1，否=0）、呼吸>30次/min（赋值：是=1，否=0）、低血压（赋值：是=1，否=0）、PLT<100×109/L（赋值：是=1，否=0）、HCT<35%（赋值：是=1，否=0）、pH 值 <7.35或 >7.45（ 赋 值： 是 =1， 否=0）、PaO2<60 mm Hg（赋值：是=1，否=0）、SaO2<93%（赋值：是=1，否=0）、BUN>7 mmol/L（赋值：是=1，否=0）、LDH>230 U/L（赋值：是=1，否=0）、ALB<30 g/L（赋值：是=1，否=0）、TBil>34.2 μmol/L（赋值：是=1，否=0）、ALT>40 U/L（赋值：是=1，否=0）、AST>40 U/L（赋值： 是 =1， 否 =0）、Na<135 mmol/L或 >145 mmol/L（赋值：是=1，否=0）、CD4淋巴细胞计数<50个/mm3（赋值：是=1，否=0）为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，进入ICU、意识障碍、低血压、PLT<100×109/L、HCT<35%、SaO2<93%、LDH>230 U/L、ALT>40 U/L、Na<135 mmol/L或 >145 mmol/L及CD4淋巴细胞计数<50个/mm3为影响预后的独立危险因素（P<0.05），见表3。

表3 HIV/AIDS合并CAP患者临床预后影响的多因素Logistic回归分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of potential associated factors for clinical prognosis in HIV/AIDS patients with CAP

2.4 HIV/AIDS合并CAP患者临床预后评分模型的建立及验证 根据多因素Logistic回归分析中回归系数（β值）进行赋值，以最小β值为0.591定义为1分，将所有β值除以0.591，再进行四舍五入取整数，分值范围0～6分，见表3。将各自变量及对应的赋值建立回归方程，HIV/AIDS合并CAP患者的预后评分系统=6×（进入ICU）+2×（意识障碍）+1×（低血压）+1×（PLT<100×109/L）+2×（HCT<35%）+3×（SaO2<93%）+1×（LDH>230 U/L）+2×（ALT>40 U/L）+2×（Na<135 mmol/L或>145 mmol/L）+1×（CD4淋巴细胞计数<50个/mm3），各变量的得分值见表4，经Hosmer-Lemeshow检验模型拟合优度，P值为0.191>0.05，表明该模型拟合优度良好。按照评分系统得分将建模组分成3组，即0～6分为低风险组（273例），7～12分为中风险组（107例），12分以上为高风险组（17例），3组对应的恶化死亡率分别为5.5%、35.5%、88.2%。Kaplan-Meier生存分析显示低、中、高风险组患者恶化死亡率比较，差异有统计学意义（χ2=87.634，P<0.001），见图1。利用建模组数据按照表3的模型计算评分，构建ROC曲线，见图2，AUC为0.858〔95%CI（0.805，0.910）〕，约登指数为56.3%，其最佳截断值为6.5分，灵敏度、特异度分别为77.9%、78.4%，阳性预测值、阴性预测值分别为43.1%、94.4%。利用验模组数据按照表3模型计算评分，构建ROC曲线，见图3，AUC为0.820〔95%CI（0.713，0.926）〕，灵敏度、特异度分别为73.7%、77.6%，阳性预测值、阴性预测值分别为39.0%、93.8%。

表4 HIV/AIDS合并CAP患者临床预后评分系统Table 4 Aclinical prognosis scoring system for HIV/AIDS patients with CAP

图1 HIV/AIDS合并CAP低、中、高风险组患者Kaplan-Meier生存曲线Figure 1 Kaplan-Meier survival curves of HIV/AIDS patients with CAP with low，medium and high risks of mortality

图2 建模组HIV/AIDS合并CAP患者临床预后评分系统的ROC曲线Figure 2 ROC curve of the clinical prognosis scoring system for HIV/AIDS patients with CAP in modeling group

图3 验模组HIV/AIDS合并CAP患者临床预后评分系统的ROC曲线Figure 3 ROC curve of the clinical prognosis scoring system for HIV/AIDS patients with CAP in validation group

3 讨论

研究显示，全球人口死亡的最常见原因中，肺炎是继缺血性心脏病、卒中、慢性阻塞性肺疾病后的第四位，同时也是造成人口死亡的第二大最常见原因[10]。AIDS是由HIV感染引起的一种免疫缺陷性疾病，主要攻击人体的CD4淋巴细胞，导致CD4淋巴细胞数量急剧下降，致使机体免疫能力低下，不能抵抗外来致病菌的侵袭，CAP是HIV/AIDS合并感染中最常见的疾病，也是造成死亡的主要原因[11]。陈万等[12]研究发现，广西地区HIV/AIDS合并肺炎患者病情重，临床表现不典型，病原菌多表现为细菌、真菌及结核等混合性感染。CAP患者的短期死亡率在很大程度上取决于肺炎的严重程度[13]。如何正确地对CAP患者病情严重程度进行评估，选择合适的治疗场所及诊治方案至关重要，但对于HIV/AIDS合并CAP患者，国内外尚缺乏相关的预后评分系统，因此，建立一个适用于HIV/AIDS合并CAP患者的预后评分系统十分必要，可供临床医师参考使用。

本研究收集615例HIV/AIDS合并CAP患者的临床资料，通过对建模组455例患者分析显示，进入ICU、意识障碍、低血压、PLT<100×109/L、HCT<35%、SaO2<93%、LDH>230 U/L、ALT>40 U/L、Na<135 mmol/L或>145 mmol/L及CD4淋巴细胞计数<50个/mm3是HIV/AIDS合并CAP患者临床预后的独立危险因素。刘升等[14]通过对54例HIV合并重症肺炎患者研究显示，低蛋白、LDH升高、机械通气及合并基础病是其预后不良的危险因素。本研究结果与之不一致，可能与该研究未进一步行多因素Logistic回归分析证实这些危险因素与HIV合并肺炎预后相关。陈炜炜等[15]通过对42例AIDS合并重症肺炎患者进行多因素Logistic回归分析显示，白蛋白、机械通气是预后欠佳的影响因素。CORDERO等[16]对355例HIV合并细菌性肺炎患者的研究发现，休克、CD4淋巴细胞计数以及胸腔积液、空洞或多叶浸润是死亡的影响因素。国外的一项多中心研究通过对1 415例HIV相关性肺炎患者进行回顾性分析发现，收缩压或舒张压、CD4淋巴细胞计数<50个/mm3与高死亡率有关，并通过存在神经症状、呼吸频率及肌酐水平3个变量构建了一个预测死亡率的分期系统[17]。本研究结果与以上这些研究结果不一致，可能与样本量不一致和并不是所有的研究证实了这些变量与预后相关。

一项来自巴西的多中心研究显示，CAP与ICU住院患者的高死亡率相关，因病情需要推迟进入ICU也是影响预后的独立危险因素，在ICU住院的CAP患者死亡率较高，包括拉丁美洲等国家[18]。有研究显示，HIV合并严重肺孢子肺炎感染的患者早期进入ICU可改善预后[19]。本研究显示进入ICU是影响预后的危险因素，说明患者入院后即进入ICU，提示病情严重，需加强相关护理和监测。既往研究表明，CD4淋巴细胞计数<50个/mm3与HIV/AIDS患者合并肺孢子菌肺炎的预后相关[20]，本研究结果与之相似，CD4淋巴细胞计数反映了机体免疫水平，长期监测CD4淋巴细胞水平有助于识别预后不良风险增加的患者。抗病毒治疗可以改善HIV/AIDS患者的免疫功能，中国早在2002年已经开始采取全民免费抗病毒治疗，以降低HIV/AIDS患者的死亡率[21]。对于本研究中有70%的HIV/AIDS患者入院前没有开始抗病毒治疗，这可能与患者不清楚自身HIV状况、部分发现HIV抗体阳性没有启动抗病毒治疗和自行停药等因素相关。

刘慧等[22]研究显示入院时出现意识障碍是影响CAP患者预后的独立危险因素之一，JANSSENS等[23]研究显示在老年CAP患者中非典型症状及意识障碍会增加死亡风险，本研究与以上研究结果类似，患者早期出现意识障碍，说明病情重，可能已经侵犯多个系统，不仅表现为肺部这个靶器官，同时可能会掩盖某些典型症状并影响疗效判断。本研究结果显示，低血压（低收缩压或低舒张压）为影响预后的独立危险因素，这与CURB-65评分[6]类似，低血压说明已经出现了微循环障碍，可能会造成低灌注及机体各器官受损。贫血、WBC减少和PLT减少等是HIV感染者常见的并发症之一，并与疾病的进展相关[24]。血小板除了参与止血，还参与机体免疫和炎性反应过程，因此，PLT减少可导致凝血紊乱，并与CAP患者预后不良有关。有研究发现全身炎性反应及慢性炎症可能会干扰红细胞生成，造成血液稀释，HCT下降，多因素分析发现HCT是一个独立预测生存率、住院率和住院累计时间的危险因素，当HCT<35%时，患者3年生存率为24%[25]。SaO2反映了机体氧合及呼吸功能，肺部炎症时可能会影响肺通气功能，甚至引起呼吸衰竭，监测SaO2可以评估患者的病情严重程度，许多CAP相关评分系统均证实SaO2降低为肺炎患者预后的危险因素。LDH是一个已被用来评估各种原因引起的细胞损伤的指标，血清LDH水平越高，说明并发症越严重[26]；既往研究表明在HIV合并PCP患者中血清LDH水平升高与肺炎预后相关[20]，本研究结果与之一致。血清ALT可作为炎性标志物来评估肝功能损伤情况，激活T淋巴细胞和活化巨噬细胞会释放炎性递质，这可能会导致肝组织受损，影响血清ALT水平[27]。低钠血症是住院患者最常见的电解质代谢紊乱，会造成代偿性细胞内液增加，可能会影响到细胞的气体交换功能，有研究显示低钠血症合并肺炎的患者死亡率较高，且呈正相关[28]。多项研究[5，29]已经证实低钠血症与CAP患者预后相关，而本研究结果显示，除了低钠血症，高钠血症也是影响CAP患者预后的危险因素。有研究显示住院期间合并高钠血症的脓毒症患者的发病率和死亡率明显升高，且高钠血症与脓毒血症的结局相关[30]。LINDNER等[31]研究提示，ICU住院期间合并高钠血症是死亡的独立危险因素。综上，住院期间严密监测患者的血钠水平可能对CAP患者的临床预后评估有帮助。

本研究根据多因素Logistic回归分析有统计学差异的10个变量（包括ICU、2项生命征及7个实验室检查）建立了一个HIV/AIDS合并CAP患者临床预后评分系统，根据分值分为低风险组（0～6分）、中风险组（7～12分）、高风险组（12分以上），每组对应的恶化死亡率分别为5.5%、35.5%、88.2%；建模组ROC曲线的AUC为0.858，其灵敏度、特异度分别为77.9%、78.4%，验模组ROC曲线的AUC为0.820，其灵敏度、特异度分别为73.7%、77.6%。单纯依靠临床医师的临床经验来判断肺炎严重程度显然存在明显的局限性，临床中对于HIV/AIDS合并CAP患者可参照上述预测模型进行临床预后评分，0～6分低风险的患者可以在门诊给予口服抗生素治疗；7～12分中风险的患者建议在普通病房住院治疗；12分以上高风险的患者由于其预后差，建议入住ICU进行抢救治疗，同时应加强呼吸、循环支持等辅助治疗。

综上所述，进入ICU、意识障碍、低血压、PLT<100×109/L、HCT<35%、SaO2<93%、LDH>230 U/L、ALT>40 U/L、Na<135 mmol/L或>145 mmol/L及CD4淋巴细胞计数<50个/mm3是影响HIV/AIDS合并CAP患者临床预后的独立危险因素，根据这10个因素构建的临床预后评分系统对于评估HIV/AIDS合并CAP患者的临床预后有一定价值。但本文也存在一定局限性，作为评分系统研究，本研究建模组和验模组病例均来源于一个机构的住院患者，回顾性研究存在部分数据缺失，一些影响预后的相关指标未纳入研究。因此，更优的HIV/AIDS合并CAP预后评分系统还需要开展大样本、多中心、前瞻性的研究，并可通过外来独立样本反复验证评分系统的准确性。

作者贡献：付凯、蒋忠胜进行文章的构思与设计、研究的实施与可行性分析，撰写论文；付凯、汪玲琴负责结果的分析与解释；付凯、付永佳、覃锦玉进行数据收集与整理；蒙达礼、蒋忠胜进行统计学处理；蒋忠胜负责论文的修订及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。