奥沙利铂腹腔热灌注对卵巢癌患者的临床疗效及对生存期的影响

蔡晓华，莫劲思，容秀眉

阳江市人民医院妇科，广东 阳江 529500

卵巢癌是妇科最常见的生殖道恶性肿瘤，严重威胁了妇女患者的身体健康，手术是现临床卵巢癌治疗的主要方法，可最大限度地降低肿瘤组织和细胞水平［1］。但卵巢癌早期症状隐匿，确诊时多已为中晚期，肿瘤细胞转移和疾病发展的速度加快，单纯的手术切除无法根治卵巢癌，故而，化疗已成为现阶段卵巢癌复发和转移不可手术患者的主要方法。

铂类联合紫杉醇是临床治疗卵巢癌的标准方法之一。多西他赛是新型抗微管药物，其具有与紫杉醇相同的作用机制，具有更高的微管结合亲和力，抗瘤谱更广且抗癌活性更高并广泛应用卵巢癌、乳腺癌、肺癌等恶性肿瘤的治疗［2］。相关研究提示腹腔热灌注可提高盆腔肿瘤病灶的药物浓度［3］，提高化疗效果且化疗毒性低于静脉化疗，但关于铂类腹腔灌注治疗卵巢癌的资料较少。故而，本研究探讨了奥沙利铂腹腔热灌注治疗卵巢癌的临床疗效，旨在为临床卵巢癌的治疗提供新的思路，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月—2019年1月在阳江市人民医院治疗的晚期卵巢癌患者68例，纳入标准：（1）均经病理学确诊；（2）符合FIGO分期中的Ⅲ～Ⅳ期；（3）卡氏功能状态（KPS）评分≥70分；（4）预计生存期超过3个月；（5）临床随访资料保存完整。排除标准：（1）合并有其他系统恶性肿瘤；（2）有心、肝、肾等重要脏器疾病；（3）伴有严重感染者。根据治疗方案分为观察组（n=35）和对照组（n=33），两组患者一般资料比较见表1。

表1 两组一般资料比较Tab.1 Comparison of general data between two groups

1.2 治疗及随访方法

两组均给予新辅助化疗：多西他赛静脉滴注，多西他赛（上海创诺制药有限公司，国药准字H20103540）75 mg/m2混入250 mL葡糖糖注射液（5%）静脉滴注，1次/d；对照组给予奥沙利铂静脉滴注：奥沙利铂（国药准字H20093892，费森尤斯卡比（武汉）医药有限公司）130 mg/m2混入250 mL葡糖糖注射液（5%）静脉滴注，隔日1次，4周1疗程，连续治疗3个疗程。观察组给予奥沙利铂腹腔热灌注：腹腔穿刺引流后将生理盐水1 500 mL经腹腔灌注治疗仪15～43℃循环加热，130 mg/m2奥沙利铂、10 mg地塞米松及10 mL利多卡因随生理盐水一并灌入腹腔，夹闭引流管，30 min体位更换1次以保证腹腔充分接触药液，连续8 h更换体位，隔日1次，4周1个疗程，连续治疗3个疗程。根据患者病情需要决定后续是否进行中间型减灭术。

1.3 检测方法

所有患者抽血前均应禁食8 h以上，于入院24 h之内及治疗后晨起空腹卧位肘静脉抽血3 mL，置于EDTA抗凝真空采血管中；静置30 min后，3 000 r/min离心10 min；分离血清，将血清转移至EP管中，保存于-80℃的冰箱备用；酶联免疫法检测血清糖类抗原125（CA125）和鳞状细胞癌抗原（SCCA），酶标仪（美国BD公司生产）检测450 nm波长读数。

1.4 疗效判断

参照WHO实体瘤治疗评价标准［4］，完全缓解（CR）：病灶消失，至少维持4周；部分缓解（PR）：病灶较治疗前缩小≥50%，至少维持4周；疾病稳定（SD）：病灶较治疗前缩小<50%或增大<25%；疾病进展（PD）：病灶较治疗前增大≥25%或出现新病灶。总有效=CR+PR。

1.5 统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行数据分析。采取Bartlett方差齐性检验分析正态性分别，符合正态分布计量资料采用±s表示，t检验分析组间差异；性别、疗效等资料采用n（%）表示，χ2检验或秩和检验分析组间差异；生存曲线采用Kaplan-Meier法描绘，比较采用Log-Rank检验。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组化疗疗效比较

观察组化疗疗效优于对照组（P<0.05），其化疗总有效率为74.29%。见表2。

表2 两组化疗疗效比较［n（%）］Tab.2 Comparison of chemotherapy efficacy between two groups［n（%）］

2.2 两组治疗前后腹水量比较

观察组和对照组治疗后腹水量均较治疗前降低（P<0.05）；观察组治疗后腹水量明显低于对照组（P<0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后腹水量比较Tab.3 Comparison of ascites volume between two groups before and after treatment

2.3 两组治疗前后血清CA125比较

观察组和对照组治疗后血清CA125、SCCA均较治疗前降低（P<0.05）；观察组治疗后血清CA125和SCCA明显低于对照组（P<0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后血清CA125比较Tab.4 Comparison of serum CA125 between two groups before and after treatment

2.4 两组无进展生存期比较

观察组无进展生存期为15个月（95%CI：13.21～16.79），明显长于对照组的12个月（95%C I：11.06～12.94），差异比较有统计学意义（χ2=4.483，P=0.034<0.05）。见图1。

图1 生存曲线图Fig.1 Survival curve

2.5 两组不良反应比较

观察组和对照组不良反应比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。

表5 两组不良反应比较［n（%）］Tab.5 Comparison of adverse reactions between two groups［n（%）］

3 讨论

约80%以上的卵巢癌属于卵巢上皮癌，对化疗药物具有较高敏感性，铂类药物联合紫杉醇是现临床卵巢癌的化疗标准方案［5］。紫杉醇是提取紫衫属植物得到的天然药物，能够与微管聚合而形成无活性的稳定微管聚合物，进而发挥抑制肿瘤增生、分裂及抗肿瘤的作用［6-7］。多西他赛是紫杉醇的工艺改进产品，对比紫杉醇具有更高的活性，具有可再生性质且并不会产生耐药性［8］。奥沙利铂可与DNA形成复合物，阻断DNA双链的转录和复制和，进而诱导细胞凋亡，相关文献提示针对顺铂和卡铂耐药的结直肠癌细胞株，奥沙利铂仍能发挥抗癌细胞的作用［9-11］，尽管非一线药物，但与其他化疗药物联合应用具有协同作用且体外和体内研究表明与顺铂之间无交叉耐药性。

腹腔内腹膜种植及各脏器表面的种植是卵巢癌的主要转移途径消除游离的恶性肿瘤细胞及转移种植部位的残余病灶是提高卵巢癌疗效的重要方法［12］。但由于抗癌化疗药物向肿瘤的扩散被血液-腹膜屏障阻断，常规静脉滴注的化疗药物到达肿瘤细胞左右时有效浓度已经显著降低，化疗效果无法充分发挥，进而影响游离的恶性肿瘤细胞和转移种植部位的残余病灶的消除［13-15］。相关研究提示化疗药物直接腹腔注入可使化疗药物更多地接触局部肿瘤，进而提高临床疗效，因而腹腔热灌注治疗已成为广泛转移的盆腔和腹部肿瘤的重要治疗途径之一，但相关研究资料较少［16］。本研究结果显示观察组化疗疗效优于对照组。该结果提示奥沙利铂腹腔热灌注较静脉滴注具有更好的化疗效果，观察组治疗后腹水量明显低于对照组。文献证实肿瘤细胞40～43℃即可死亡，而正常细胞能够耐受45℃，腹腔热灌注依靠肿瘤细胞不耐热特点有助于提高化疗效果；另外，热灌注可破坏肿瘤细胞稳定性，增加细胞通透性，有助于化疗药物的吸收和渗透，提高药物利用率和化疗效果。

CA125和SCCA是多种肿瘤的肿瘤标志物，可作为评价肿瘤疗效的判断指标［17］。本研究中观察组治疗后血清CA125及SCCA明显低于对照组；无进展生存期比较结果中观察组无进展生存期为15个月明显长于对照组的12个月。该结果提示奥沙利铂腹腔热灌注较静脉滴注更有助于降低机体肿瘤标志物水平并延长患者的无进展生存期。腹腔热灌注化疗通过特殊医学仪器综合利用热疗、化疗及腹腔灌注特点，多种方法协同治疗肿瘤。腹腔灌注能够冲刷腹腔内游离和腹膜上腹腔内残留的的微小病灶和癌细胞，提高肿瘤清除效果。热疗通过持续的物理能量可破坏肿瘤细胞结构，促进肿瘤细胞的凋亡，与化疗药物发挥协同作用，提高化疗效果。另外，热疗过程中不断增强肿瘤细胞膜通透性，化疗药物可直接烧伤腹腔中种植转移或残留的肿瘤细胞，抑制肿瘤的转移和复发。

相关研究提示腹腔热灌注有助于降低骨髓抑制和肝肾功能损伤的发生率，主要可能是因为腹腔热灌注在提高局部的药物能力时还可降低体循环中的药物浓度，进而降低不良反应发生率［18］。但本研究对两组不良反应比较发现观察组和对照组不良反应比较差异无统计学意义，可能是因为本研究样本量较少导致，还需要进一步的大样本量研究证实。

奥沙利铂的腹腔热灌注依靠特定的仪器协助可充分发挥化疗、热疗及腹腔灌注的优点，通过协同作用提高化疗效果，本研究针对化疗效果和血清标记物的治疗前后变化证实其在肿瘤杀伤方面优势更大，效果更加优良。综上所述，奥沙利铂腹腔热灌注治疗卵巢癌有较好的临床疗效，延长生存期，值得在临床范围内推广应用。