130例结直肠癌癌周间隙的出现与预后关系的回顾性分析

刘立伟，易祥华，张婷婷，吴运瑾，范德生

1.上海中医药大学附属曙光医院宝山分院病理科，上海 201900；2.同济大学附属同济医院病理科，上海 200065

结直肠癌是世界第三高发恶性肿瘤，死亡率位居恶性肿瘤第4位，高收入国家发病率较高，但因为生活方式的改变、肠癌筛查的普及等因素，其发病率和死亡率在逐年下降，而发展中国家的发病率和死亡率在逐年上升，且发病年龄出现年轻化趋势［1-2］。因此寻找病因及改善预后是目前亟待解决的问题。癌周间隙是指肿瘤细胞周围有一个空隙明显的将肿瘤细胞与间质分隔开来，是肿瘤细胞与周围间质细胞相互作用的结果，在常规甲醛固定、石蜡包埋切片中尤为明显。研究表明，肿瘤中大范围的癌周间隙与肿瘤大小、脉管侵犯、淋巴结转移等预后因素密切相关，可作为评估患者预后的重要指标［3］。我们回顾性分析结直肠腺癌癌周间隙与脉管侵犯、神经累及及淋巴结转移的关系，旨在探讨癌周间隙对结直肠腺癌患者预后的影响，这对临床准确评估患者预后具有一定的指导意义。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集上海中医药大学附属曙光医学宝山分院2016年4月—2019年12月经病理确诊的196例结直肠普通型腺癌患者的临床病理资料，按照第4版消化系统肿瘤WHO分类标准复核诊断，并对其癌周间隙、脉管侵犯、神经累及、淋巴结转移等临床病理特征进行回顾性分析。

1.2 方法

标本均经10%甲醛固定，石蜡包埋，HE染色及光镜下观察。由2位具有主治医师以上资格的病理诊断医师阅片：组织学分级、临床分期参照第四版消化系统肿瘤WHO分类标准。观察指标：（1）年龄；（2）肿瘤大小；（3）组织学分级；（4）脉管侵犯；（5）神经累及；（6）淋巴结转移；（7）癌周间隙；（8）TNM分期。

1.3 统计学分析

所有数据均采用SPSS 19.0软件进行分析。两组间比较采用卡方检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 结直肠腺癌患者的临床病理特征

出现癌周间隙的病例共130例，最大年龄90岁，最小年龄42岁，平均（69.75±9.93）岁。肿瘤直径0.8～14 cm，平均（4.44±1.77）cm。组织学分级低级别106例（81.5%），高级别24例（18.5%）；临床分期Ⅰ～Ⅱ期42例（32.3%），Ⅲ～Ⅳ期88例（67.7%）；有淋巴结转移的88例（67.7%），有脉管癌栓的34例（26.2%），有神经累及的48例（36.9%），无脉管癌栓但有淋巴结转移的57例（43.8%），有脉管癌栓且有淋巴结转移的29例（22.3%）。癌周间隙≥20%的42例（图1a、b），其中低级别30例（71.4%），高级别12例（28.6%），有淋巴结转移的28例（66.7%），有脉管癌栓的14例（33.3%），有神经累及的18例（42.9%），无脉管癌栓但有淋巴结转移的有16例（38.1%）；癌周间隙<20%（图1c、d）的88例，其中低级别76例（86.4%），高级别12例（13.6%），有淋巴结转移的60例（68.2%），有脉管癌栓的20例（22.7%），有神经累及的30例（30.68%），无脉管癌栓但有淋巴结转移的有41例（16.49%）。无癌周间隙（图e）的共66例，最大年龄86岁，最小年龄45岁，平均（67.00±10.86）岁。肿瘤直径1.5～9 cm，平均（3.98±1.51）cm。组织学分级低级别59例（89.4%），高级别7例（10.6%），临床分期Ⅰ～Ⅱ期52例（78.8%），Ⅲ～Ⅳ期14例（21.2%），有淋巴结转移的13例（19.7%），有脉管癌栓的4例（6.1%），有神经累及的9例（13.6%）（图1f），无脉管癌栓但有淋巴结转移的9例（13.6%），有脉管癌栓且有淋巴结转移的3例（4.5%）。

图1 结直肠腺癌的病理学特征Fig.1 The pathological features of adenocarcinoma

2.2 癌周间隙与各临床病理特征的相关性分析

结直肠腺癌中癌周间隙的存在与脉管侵犯、神经累及、淋巴结转移及临床分期密切相关（P<0.05），而与患者年龄、肿瘤大小、组织学分级无相关性（P>0.05），且与癌周间隙范围的大小无关（χ2=0.082，P>0.05）。在没有脉管侵犯的病例当中，有癌周间隙的病例发生淋巴结转移的概率（57/96，59.4%）高于无癌周间隙的病例（9/62，14.5%），差异有统计学意义（χ2=31.166，P<0.05），但低于既有脉管侵犯又有癌周间隙的病例（29/34，85.3%）。反之，在有淋巴结转移的结直肠腺癌中发现癌周间隙的可能性更大。

3 讨论

结直肠腺癌患者的预后与有无淋巴结转移密切相关。但肿瘤细胞是怎样进入淋巴系统并最终到达淋巴结实现转移的，在淋巴结转移之前发生了哪些组织形态学的变化，这些都有待进一步研究探讨。

近年来，组织学形态特征“癌周间隙”被认为是与某些肿瘤预后相关的因素。临床诊断工作中，我们常常把癌周间隙存在与否作为鉴别基底细胞癌和毛母细胞瘤的重要标志。癌周间隙也是前列腺腺癌诊断的重要指征，可作为与前列腺增生性萎缩鉴别的参考依据［4-6］。此外，在口腔鳞癌、食管鳞癌、浸润性尿路上皮癌和乳腺癌中也发现了大范围癌周间隙的存在，均与肿瘤的侵袭、转移密切相关，提示预后不良［7-10］。本研究发现在结直肠腺癌中也有大量癌周间隙的存在，且与脉管侵犯、神经累及、淋巴结转移、临床分期呈正相关，但与癌周间隙范围的大小、肿瘤直径和组织学分级无相关性。

表1 结直肠腺癌各临床病理特征与癌周间隙的关系Tab.1 Relationship between the clinicopathological features of colorectal carcinoma and peritumor retraction clefting

Ulamec等［11］用D2-40标记前列腺腺癌组织中的淋巴管，而癌周间隙周围是阴性的，说明癌周间隙是不同于淋巴管血管的一种独立的组织学特征。Fávaro等［12］发现前列腺癌中癌性腺泡周围P63表达缺失，αDG、βDG和laminin表达减弱且不连续，腺泡内MMP-2、vimentin、胰岛生长因子（IGF）-1和成纤维细胞生长因子（FGF）-7表达增强，腺泡周围间质内网状纤维、弹力纤维及胶原蛋白的表达降低，他们认为这是癌周间隙产生的分子机制。Acs等［13］则发现乳腺癌浸润边界出现了大范围的癌周间隙，淋巴管、血管密度增加，且癌周间隙范围的大小与podoplanin及血管生长因子VEGF-C的表达呈正相关，因此提出假说：癌周间隙可能是淋巴管侵犯的早期阶段，而肿瘤细胞释放的生长因子可以促进间质细胞向“前淋巴管”内皮细胞的转化。本研究结果发现在结直肠腺癌无脉管癌栓的病例当中有癌周间隙的淋巴结转移概率要高于无癌周间隙的病例，但又低于既有脉管癌栓又有癌周间隙的病例。而这又进一步支持了以上癌周间隙可能是淋巴管癌栓形成的早期阶段的推论。

总之，癌周间隙是一个简单而有效的形态学特征，它的出现对临床具有一定的指导意义。但其在结直肠腺癌中发生的分子机制尚不清楚，还有待进一步研究。