高海拔环境慢性阻塞性肺疾病急性加重期降维标实主证的现况研究*

谭 烨 欧阳银 陈 丽 李永宁 李 强 柯尊友 杨绍星 韩 玉窦增娥 巴迎莹 星海霞 马嘉蓉 唐万云 祁耀宇 张春霞 姚惠青赵永祥

（1.青海省中医院，青海 西宁 810000；2.青海大学，青海 西宁 810000）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）对于全世界和我国的公共卫生事业而言，都是一种巨大的挑战，由于暴露于COPD的危险因素仍然在继续增加，并且加上人口老龄化，在未来几十年内，COPD的疾病负担将不断增加，将成为死亡原因第3位的重大疾病［1-3］。目前COPD在我国总患者数近1亿，40岁以上人群患病率为13.7%，60岁以上人群患病率超过27%［4］。

中医病证结合诊治模式是实现中医诊治标准化和规范化的重要环节［5］。目前针对疾病中医证候的研究方法已从医家的主观评判转向结合各种现代数理方法的形式。探索疾病中医证候与现代临床医学客观指标之间的关系，将中医主观辨证与现代临床医学客观指标相结合，既是当代中医持续发展的需要，也是目前中西医结合研究方向之一。

在亚洲、北美洲、南美洲、非洲，约3000万人居住在高海拔（1 500～3 500 m）及更高海拔（3 500 m以上）地区。青海地区绝大部分人居环境在高海拔地区，由于高海拔环境特殊，COPD的发病特点与平原有差异。青海呼吸病学者发现省内COPD患者临床症状严重，存在与肺功能检查不相符的更高症状评分及更多每年急性加重次数［6-7］。同时，对于中医证候的规范化研究也应根据自然气候地域等制宜。故而针对高海拔地区的气候与地域，本研究进行了COPD急性加重期的中医证候降维后主要标实证候的分布特征及其微观化分析。

1 资料与方法

1.1 研究设计

本研究选择横断面分析性现况调查方案，对象为青海省高海拔地区（1 500～3 500 m）的COPD急性加重期患者，变量为人口学资料、临床医学资料与中医证型资料。

1.2 研究对象

入选方法：选自2017年11月至2019年10月因COPD急性加重于青海省中医院肺病科门诊就诊与收治住院以及急诊科转诊肺病科门诊与住院的患者。诊断标准：COPD及其急性加重期的诊断均符合2017 COPD全球倡议（GOLD）报告［8］。纳入标准：生长于高海拔地区（1 500～3 500 m）；性别不限，年龄不限，种族不限，民族不限，病程长短不限，病情严重程度不限。排除标准：合并呼吸系统其他疾病；合并其他系统疾病。

1.3 研究方法

1）人口学资料收集。性别，年龄，民族。2）临床医学资料收集。暴露因素评估：烟草、职业、生物燃料、其他。病史评估：至此次急性加重的病程年数、此次急性加重前12个月内急性加重的次数、此次急性加重至就诊的日数。症状评估：评估呼吸困难程度、评估采用改良英国MRC呼吸困难指数（mMRC）。客观指标：感染标记物包括C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT），外周动脉血气分析：动脉氧分压（PaO2）、动脉二氧化碳分压（PaCO2）、动脉氧饱和度（SaO2）；外周血红细胞系统包括红细胞计数（RBC）、血红蛋白（Hb）；外周血凝血状态指标D-二聚体（D-D）。3）中医学辨证分型。证候采集：对纳入患者进行中医四诊信息收集，其中舌脉信息由3位副高级职称以上人员共同采集判定，证候内容：呼吸困难、咳嗽、咯痰、伴随症状、舌象、脉象等，参照国家中医药管理局《中医临床诊疗术语证候部分·肺系》［9］与《周仲瑛实用中医内科学》［10］以及《邵长荣实用中医肺病学》［11］制定中医证候采集信息表。证候分布与降维：辨别各个患者的证型，将相兼证型与错杂证型等复合证候力求以单一主要标急实证概括主导标实证候，统计主导标实证候频率>10%的证候。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 研究对象入选历程

筛选期入选生长于高海拔地区COPD急性加重患者499例，因入院期合并其他疾病排除253例，因住院期合并其他疾病剔除4例以及其他主证证候剔除4例，纳入统计分析238例（图1）。

图1 研究对象纳入流程

2.2 主要标实证候调查资料汇总

见表1。COPD急性加重期主要标实证候分布依次：痰浊阻肺证62例/238例（26.05%）>痰瘀阻肺证61例/238例（25.63%）>痰热阻肺证51例/238例（21.43%）>痰饮阻肺证36例/238例（15.13%）>痰湿瘀热阻肺证28例/238例（11.76%）。

表1 标实主证证候的人口学特征与临床医学特征

2.3 主要标实证候调查资料变量赋值 见表2。

表2 标实主证证候的人口学变量与临床医学变量的赋值

2.4 主要标实证候相关因素的筛选与分析

2.4.1 痰饮阻肺证候的相关因素筛选分析 见表3。筛选出PCT与Hb是痰饮阻肺证候的阴性关联因素，痰饮阻肺证候的PCT是其他证候的2.433E-11（5.495E-17～1.077E-5）倍，痰饮阻肺证候的Hb是其他证候的0.946（0.923～0.970）倍，模型拟合效果较好，但是暂未筛选出与痰饮阻肺证候相关的阳性关联因素的结果。

表3 痰饮阻肺证候相关因素逐步回归

2.4.2 痰浊阻肺证候的相关因素筛选分析 见表4。筛选出病程年限与D-D是痰浊阻肺证候的阳性关联因素，痰浊阻肺证候的病程年数的延长是其他证候的1.059（1.017～1.102）倍，痰浊阻肺证候的D-D是其他证候的1.827（0.942～3.542）倍，PCT与RBC是痰浊阻肺证候的阴性关联因素，痰浊阻肺证候的PCT是其他证候的0.002（0.000～0.145）倍，痰浊阻肺证候的RBC是其他证候的0.210（0.121～0.364）倍，模型拟合效果较好。

表4 痰浊阻肺证候相关因素逐步回归

2.4.3 痰热阻肺证候的相关因素筛选分析 见表5。筛选出PCT是痰热阻肺证候的阳性关联因素，痰热阻肺证候的PCT是其他证候的1.300E+12（9.374E+08～1.803E+15）倍，Hb是痰热阻肺证候的阴性关联因素，痰热阻肺证候的Hb是其他证候的0.968（0.944～0.993）倍，但是痰热阻肺证候的回归模型方程拟合效果较差。

表5 痰热阻肺证候相关因素逐步回归

2.4.4 痰瘀阻肺证候的相关因素筛选分析 见表6。筛选出RBC是痰瘀阻肺证候的阳性关联因素，痰瘀阻肺证候的RBC是其他证候的5.571（3.166～9.801）倍，PCT是痰瘀阻肺证候的阴性关联因素，痰瘀阻肺证候的PCT是其他证候的8.952E-7（2.670E-10～0.003）倍，模型拟合效果较好。

表6 痰瘀阻肺证候相关因素逐步回归

2.4.5 痰湿瘀热阻肺证候的相关因素筛选分析 见表7。筛选出性别是痰湿瘀热阻肺证候的相关因素，男性是痰湿瘀热阻肺证候的正相关因素，女性是痰湿瘀热阻肺证候的负相关因素，男性是女性的12.617（2.989～53.248）倍，mMRC与Hb是痰湿瘀热阻肺证候的阳性关联因素，痰湿瘀热阻肺证候的mMRC是其他证候的3.875（1.998～7.514）倍，痰湿瘀热阻肺证候的Hb是其他证候的1.078（1.049～1.108）倍，模型拟合效果较好。

表7 痰湿瘀热阻肺证候相关因素逐步回归

2.4.6 证候关联因素小结 见表8。依据痰饮阻肺证、痰浊阻肺证、痰热阻肺证、痰瘀阻肺证以及痰湿瘀热阻肺证等5个主要标实证候与相关因素16个指标的Logistic逐步向前回归分析，进行筛选因素综合分析。

表8 主要标实证候相关因素关联小结

3 讨 论

本研究发现青海高海拔地区COPD急性加重期的中医主要标实主证证候为：痰浊阻肺证>痰瘀阻肺证>痰热阻肺证>痰饮阻肺证>痰湿瘀热阻肺证。在2011版《慢性阻塞性肺疾病中医诊疗指南》［12］中，急性加重期的主要证候为：风寒袭肺证、外寒内饮证、痰热壅肺证、痰湿阻肺证、痰蒙神窍证；在2020年COPD国际中医临床实践指南［13］中，急性加重期的主要证候为：风寒袭肺证、外寒内饮证、痰热壅肺证、痰浊阻肺证、痰蒙神窍证。本次研究提示痰浊、痰瘀、痰热以及痰饮等证均是高海拔地区COPD急性加重期的常见证多见证，其中“瘀”象是区别于高海拔以下地区（1 500 m以下）的特征性证候要点。青海高海拔环境COPD急性加重期中医实证多见痰瘀阻肺证与痰浊阻肺证。痰瘀证多见可能与久居高海拔缺氧的代偿性生理适应反应的红细胞增多且血红蛋白水平升高有关，加之COPD本身肺通气功能障碍直至肺换气功能障碍终至全身器官组织缺氧，双重打击慢性缺氧，引起血液黏滞度增高，相比海拔1 500 m以下地区，瘀象表现更加突出。痰浊证同样多见，可能与高海拔地区气候干燥有关，与痰饮证相比，可能气候干燥对于本病的急性加重相对于气候寒冷的影响更加突出，而且本地区可能寒燥两邪相搏更易化而为热，故而痰热证亦明显多于痰饮证。

采用Logistic逐步法进行变量筛选后发现：在痰瘀阻肺证候中，外周血红细胞增多具有关联，可能触发因素诱发久居高海拔地区COPD急性加重后，自身的继发性生理性红细胞增多对于疾病原有缺氧加重会造成短期内发生急剧级联反应，表现出瘀象为主要标实的征象，提示急性加重期痰瘀阻肺证的患者中在稳定期阶段可能就需要提前积极干预瘀象；在痰浊阻肺证候中，病程年限时程越长具有关联，长期气候干燥，可能触发因素诱发久居高海拔地区COPD急性加重后，痰湿易于感受燥邪干扰转而化为污秽黏稠之痰，表现出痰浊为主要标实的征象，提示痰浊阻肺证的患者中在稳定期阶段可能就需要积极干预外燥耗伤肺阴之证；在痰热阻肺证候中，外周血降钙素原水平升高具有关联，符合肺部痰热证多伴细菌感染的表现，在高海拔地区感染诱发COPD急性加重与平原地区同期的证候相符；在痰饮阻肺证候中，暂未发现具有阳性关联的相关性提示因素，需要后期继续积极寻找证据支持；在痰湿瘀热阻肺证候中，呼吸困难症状在本证中具有阳性关联，可能与感染与高海拔缺氧的双重叠加下更加加重肺组织的氧合水平有关，提示本证需要密切关注早期无创机械通气支持，还有，与外周血红蛋白水平升高具有阳性关联，可能与瘀象密切相关。此外，男性患者更易出现急性加重期的瘀热象，可能与烟草与生物燃料暴露对于疾病本身下呼吸道菌群失调的病理与病理生理改变不同相关，提示在本证患者中男性患者可能更加需要在稳定期阶段改善瘀象与呼吸道菌群。综合5个标实主证的分析，发现外周血降钙素原水平升高在除外涵盖实热证相关证候中的3个证候均是阴性关联，发现外周血红细胞增多或血红蛋白升高在除外涵盖瘀证相关证候中的3个证候均是阴性关联，故而可以得出：血降钙素原水平是痰热证候的独立优势因子；红细胞增多或血红蛋白升高是痰瘀证候的独立优势因子。

本研究的局限主要在于单中心与样本量相对偏少，暂无法依据GOLD肺功能分级与ABCD分组后的亚组进一步分析相关性；其次，虽然有3位医师共同辨别证候，但仍存在本地区医师在本地区多见证候常见证候的主观因素影响偏倚；还有，不能排除复杂证候对于各个影响因素的混杂效应。下一步跟进研究需要扩大中心数量与继续纳入3～5年的病例，基于GOLD分级分组后分别进行亚组分析，同时可以研究GOLD分级分组与中医证候的相关性，再有，需要引入中医四诊客观化仪器来辅助判别证候，最后，中医证候研究终将证候降维后再升阶回归到整体观念层面。

（感谢青海省中医院肺病科全国名老中医专家传承工作室名老中医吕华老师在课题中医设计部分所给予的专业指导。）