重组人尿激酶原对高血栓负荷急性ST段抬高型心肌梗死患者延期PCI的影响

李雪杰，吴栋梁，王丽萍，方顺淼

急性心肌梗死患者能够及早恢复冠脉血供、达到再灌注是治疗的关键所在。随着临床药物研发和介入技术的进步，溶栓和急诊直接经皮冠状动脉介入治疗（PCI）作为再灌注治疗的两种主要手段，可以开通大多数急性阻塞的冠状动脉（冠脉），恢复再灌注，挽救濒临死亡的心肌细胞，保护心功能[1,2]。在急性ST段抬高性心肌梗死（STEMI）患者中，罪犯血管的病理基础不同，闭塞时间和部位不同，血栓负荷量往往存在很大差异。相关研究证实[3,4]，直接PCI术中出现无复流或缓慢血流的重要因素就是冠脉内高血栓负荷，如处理不当，会显著增加心肌梗死患者的死亡率。急诊PCI治疗围术期抗血栓药物的应用是临床研究热点[5]，本研究通过回顾性分析了高血栓负荷STEMI患者的临床资料，以探讨血栓抽吸联合重组人尿激酶对高血栓负荷患者延迟介入治疗的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性分析2017年1月至2019年12月于延安大学咸阳医院因STEMI行冠脉造影术的患者。根据术中冠脉内给药的不同将入选患者分成尿激酶原冠脉内溶栓后延期支架组（n=54例）、单纯血栓抽吸延期支架组（n=52例）。入选标准：①符合《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南（2019）》诊断标准；②发病时间在12 h内；③冠脉造影及PCI时满足以下特点，①符合高血栓负荷，TIMI血栓积分≥4分，②经初步介入干预，冠脉血流恢复TIMI 3级，梗死相关动脉（IRA ）病变长度＞20 mm。排除标准：①凝血功能障碍，有出血倾向及出血史者；②严重肝肾功能衰竭；③既往有颅内出血史；④不能控制的高血压（＞180/110 mmHg，1 mmHg=0.133kPa）。本研究已通过本院伦理委员会审核并批准。

1.2 方法入选所有患者均通过绿色通道直接启动急诊PCI。术前嚼服负荷量双抗（阿司匹林300 mg，氯吡格雷300～600 mg或替格瑞洛180 mg），术中应用普通肝素100 U/kg抗凝。导丝通过病变后采用Export导管进行血栓抽吸，直至造影证实血栓影消失或减少，前向血流改善。尿激酶原组患者在抽吸完毕后，用肝素盐水反复冲洗干净抽吸导管，再沿导丝将其送至闭塞段近端，经抽吸导管于冠脉内缓慢注射重组尿激酶原20 mg，血栓抽吸组仅行血栓抽吸。经以上两种处理后，保证IRA残余狭窄至少＜70%，前向血流恢复TIMI 3级，观察约15～20 min无变化后结束手术。术后继续口服双联抗血小板药物，静脉持续替罗非班0.1 μg/kg·min泵入24～36 h，皮下注射依诺肝素1 mg/kg 1/12 h 5～7 d等药物治疗。住院治疗7 d后复查冠脉造影，如病变血管狭窄＜70%且远端血流TIMI3级则药物保守治疗，两组患者均选用药物洗脱支架。

1.3 观察指标急诊术后IRA的TIMI血流分级、TIMI心肌灌注（TMPG）分级及术后2 h心电图ST段回落＞50%的比例，住院治疗7 d后PCI过程中慢血流/无复流发生率、支架植入数量，出血情况，术后3个月主要不良心血管事件（MACE）。入院1周及术后3个月行超声心动图检查，并记录左室射血分数（LVEF）、左室舒张末内径（LVEDD）。

1.4 统计学方法采用SSPS 13.0统计软件进行分析。计数资料以百分比表示，组间比较采用χ2检验。计量资料以（±s）表示，两组间比较采用t检验，配对计量资料比较采用配对t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线临床资比较两组患者在年龄、性别，危险因素、IRA，术后2 h心电图ST段回落＞50%比例等方面，差异无统计学意义（P＞0.05），表1。

表1 两组患者临床基线资料比较

2.2 两组延期支架置入后临床指标7d后行PCI治疗过程中尿激酶原组心肌灌注不良（TMPG分级≤2级）4例（7.4%），血栓抽吸组15例（28.8%）；尿激酶原组 5例（9.3%）发生慢血流/无复流（TIMI血流≤2级），血栓抽吸组13例（25%）发生慢血流/无复流。尿激酶原组患者心肌灌注不良及慢血流/无复流发生率及比例均显著低于血栓抽吸组（P＜0.05）。支架植入数量尿激酶原组较血栓抽吸组少（P＜0.05），表2。

表2 两组患者延期支架置入中各项指标比较

2.3 两组患者出血情况两组患者均无主要出血及小出血发生。尿激酶原组发生轻微出血 6例（11.1%），包括牙龈出血2例、穿刺部位出血3例、皮下小出血1例；血栓抽吸组发生轻微出血3例（5.8%），包括穿刺部位出血1例、牙龈出血2例。两组总出血发生率比较差异无统计学意义（P＝0.489）。

2.4 两组患者术后3个月MACE事件两组患者均无心源性猝死及支架内血栓事件发生。尿激酶原组发生严重心力衰竭1例、心绞痛1例，总MACE发生率3.5%；血栓抽吸组发生严重心力衰竭5例、频发心绞痛5例，非致死性再发心肌梗死1例，总MACE发生率21.2%，显著高于尿激酶原组（P＜0.05）。

2.5 入院1周及术后3个月心脏超声结果入院1周时，重组尿激酶原组与血栓抽吸组LVEF比较，差异无统计学意义（P=0.176），两组LVEDD差异无统计学意义（P=0.680）；术后3个月复查心脏超声，重组尿激酶原组LVEF为（53.28±3.06）%，明显高于血栓抽吸组（49.71±6.0）%，差异具有统计学意义（P=0.000）；血栓抽吸组的LVEDD为（55.52±5.41）mm，显著高于尿激酶原组（53.33±4.12）mm，差异有统计学意义（P=0.021），表3。

表3 两组患者心脏超声结果比较

3 讨论

及时开通罪犯血管，恢复再灌注是STEMI患者最重要的治疗原则，但部分IRA内存在着较高的血栓负荷，不当的PCI操作会加重血栓破碎及向远端脱落风险，导致IRA远端或微循环栓塞，影响心肌组织水平灌注[6]。TAPAS研究[7]发现，尽管使用了血栓抽吸和强化抗栓治疗，但在接受了急诊支架植入治疗的STEMI患者中仅有50%在术后即刻达到正常的心肌再灌注。将支架急诊放置在高血栓负荷的病灶中可导致冠脉远端血管栓塞和无复流，这与更大的心肌梗死面积、更低的射血分数和更高的死亡率相关[8]。因此，如何处理高血栓负荷病变，及时有效恢复冠脉TIMI 3级血流是进一步改善STEMI患者近远期预后的关键问题。

急诊冠脉介入中在血栓抽吸的基础上联合冠脉内注射抗栓类药物越来越多的被心血管介入医生所认同。10多年前Sezer等对STEMI患者行急诊PCI后，在冠脉内注射低剂量链激酶，发现能改善冠脉血流储备、微循环功能指数[9,10]。有研究显示，在急诊PCI术后给予小剂量尿激酶（冠脉腔内应用），心肌的微循环可得到改善[11,12]。重组人尿激酶原为尿激酶前体，可特异地与纤溶酶结合，降解血栓纤维蛋白，纤维蛋白降解产物还可使尿激酶原发生级联放大效应，使其活性增加500倍，达到很好的溶栓效果[13]。多项临床研究表明[14-16]，血栓抽吸后于IRA内注射重组人尿激酶原，通过级联放大效应充分溶解血栓纤维蛋白，使冠脉远端的微血栓彻底溶解，可改善IRA的前向血流，提高心肌组织水平灌注。

对于高血栓负荷的STEMI患者，急诊术中IRA的前向血流恢复，支架植入的时机如何选择？Ke等[17]研究发现对于高血栓负荷的早期血栓抽吸恢复冠脉前向血流，择期置入支架是安全可行的。吴志勇等[18]将STEMI患者行血栓抽吸后延迟10～14 d行支架置入术，研究结果显示延迟支架置入可减少术后慢血流/无复流现象的发生，改善支架贴壁和心肌灌注，减少不良心血管事件发生。另研究发现[19,20]高血栓负荷病变的AMI患者在积极采取各种措施开通血管后，充分抗栓药物治疗的基础上进一步降低血栓负荷，延迟支架置入，能正确选择支架的直径和长度，更同时也能降低支架的置入率，可减少无复流，改善心肌灌注，减少 MACE，改善预后。

谢洪祥等[21]研究发现高血栓负荷急性STEMI患者经血栓抽吸以后，延迟支架置入可显著减少慢血流/无复流发生率，减少复合终点事件发生率，改善患者心功能。本研究选择高血栓负荷患者在冠脉内充分血栓抽吸+冠脉内溶栓处理基础上规范化药物治疗，采用延期支架策略。结果显示，仅行血栓抽吸组术后慢血流/无复流发生率高于尿激酶原组。而冠脉内应用尿激酶原剂量小，不增加患者术后出血风险，安全性较高。本研究追踪术后3月内MACE事件，尿激酶原组发生率显著低于血栓抽吸组。术后3个月时LVEF与发病1周内时相比，尿激酶原组增幅明显高于抽吸组入组，抽吸组LVEDD增高幅度较大。

综上所述，本研究对冠脉高血栓负荷患者抗栓药物到介入治疗时机进行了创新性的结合，对于急诊PCI的高血栓负荷变，在血栓抽吸后经抽吸导管于IRA内注射重组人尿激酶原可以获得更好的心肌组织水平灌注，且不增加术后出血风险，采用了延期支架策略，避免了急性期球囊扩张及支架置入操作造成不稳定斑块或者血栓碎屑脱落[22]，血管痉挛等对其远端灌注效果造成不利影响，明显降低无复流/慢血流的发生，改善TIMI血流，增加远端微循环灌注。部分患者延期PCI时因斑块狭窄程度较轻，避免了置入支架。但本研究样本量较小，对延期介入治疗的仅做了发病1周的对照，而现有研究发现时间6 h～30 d 均可，而最佳延期时间尚不明确，还需多中心进行更大规模的临床随机对照试验果进一步证实。