非糖尿病老年人脂蛋白（a）水平升高与深静脉血栓形成的相关性研究

杨世亮 温立强 包金兰*

研究表明，脂蛋白（a）［Lipoprotein（a），Lp（a）］水平升高会增加心血管疾病发病风险［1］。目前尚不清楚Lp（a）水平升高是否促进了静脉血栓的风险［5-8］，而且研究结果不一致［2］。最近一项荟萃分析纳入1826 例静脉血栓栓塞和1074 例健康人，研究发现Lp（a）水平升高增加静脉血栓栓塞风险1.87（1.51-2.30），P<0.05［2］。但另一项前瞻性研究报道证实，Lp（a）水平升高与静脉血栓栓塞之间没有关系［3，4］。本研究旨在进一步探讨非糖尿病老年人中Lp（a）水平升高是否与下肢深静脉血栓形成相关。

1 临床资料

1.1 一般资料 我们纳入304 例，年龄60-70岁，无糖尿病患者，2017 年10 月至2020 年10 月就诊中山大学孙逸仙纪念医院就诊，均行下肢静脉彩超检查。152 例下肢深静脉血栓形成患者为DVT 组，152 例非下肢深静脉血栓形成患者为对照组，两组间年龄、性别完全匹配。我们排除了糖尿病、冠心病、风湿性心脏病、心肌病、先天性心脏病、心脏瓣膜病、肿瘤、长期卧床、手术、化疗和创伤病人。Lp（a）≥30 mg/dL 定义为Lp（a）水平升高。所有参与者分为Lp（a）升高组和Lp（a）水平正常组。

1.2 收集血样及生化指标 所有患者均禁食8小时，次日晨取上肢静脉血4 ml。送实验室检测脂蛋白（a）（Lp（a））、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、载脂蛋白A1（apoA1）、载脂蛋白B（apoB）、载脂蛋白E（apoE）、血糖（FPG）、尿酸（Uric Acid）等生物指标。免疫比浊法测定Lp（a）水平。

1.3 DVT 诊断标准 所有患者均行下肢静脉彩超检查。本研究主要测量髂静脉（Iliac vein）、股静脉（Femoral vein）和腘静脉（Popliteal vein）血栓形成情况，定义为下肢DVT。

1.4 其他危险因素 高血压是指收缩压≥140 mmHg 或/和舒张压≥90 mmHg 或长期服用降压药物。高脂血症：LDL≥3.37 mmol/L 或药物降脂治疗。高尿酸血症：尿酸≥360 μmol/L 或药物治疗。

1.5 统计分析 连续变量以（）表示，两个独立样本比较采用t检验。分类变量以n百分比n（%）表示，两组间比较采用χ2检验。多元logistic回归分析Lp（a）升高与DVT 风险的相关性，校正TC、LDL-C 水平、高脂血症、吸烟。所有统计均采用SPSS 23.0 软件进行。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 病例-对照组临床基线资料比较 表1。

表1 病例-对照组临床基线资料比较（%or ±s）

表1 病例-对照组临床基线资料比较（%or ±s）

注：BMI：人体体重指数；与对照组比较，*P<0.05。

男性，n（%）年龄BMI，kg/m2高血压病，n（%）高脂血症，n（%）高尿酸血症，n（%）吸烟，n（%）饮酒，n（%）TC，mmol/L TG，mmol/L HDL-C，mmol/L LDL-C，mmol/L apoA1（g/L）apoB（g/L）apoE（mg/L）Lp（a）（mg/dL）FPG（mmol/L）尿酸（μmol/L）DVT 组（N=152）95（62.50%）64.76±2.65 23.52±1.36 60（39.47%）23（15.13%）*15（13.64%）49（32.24%）*13（8.55%）5.42±1.13*1.55±0.61 1.32±0.30 3.41±0.80*1.33±0.23 0.93±0.16 37.18±9.14 49.20±29.77*5.54±1.07 376.22±86.17对照组（N=152）102（67.11%）64.51±2.59 23.21±1.54 54（35.53%）11（7.24%）19（12.50%）32（21.05%）8（5.26%）5.07±1.18 1.66±1.06 1.27±0.30 3.17±0.91 1.28±0.24 0.94±0.25 38.02±14.17 37.40±24.22 5.35±0.75 359.88±106.25

2.2 不同Lp（a）组间临床基线资料比较 见表2。

表2 Lp（a）升高组和Lp（a）正常组间临床基线资料比较

2.3 DVT 发病率 见图1。

图1.Lp（a）升高组和Lp（a）正常组间DVT 发病率分布。两组间，DVT 患病率有差异，P=0.015。Lp（a）升高组中，股静脉DVT 发病率显著高于腘静脉血64.55%vs 9.09%，P=0.001。DVT：深静脉血栓形成。

图1 Lp（a）升高组和Lp（a）正常组间DVT发病率分布。两组间，DVT 患病率有差异，P=0.015。Lp（a）升高组中，股静脉DVT 发病率显著高于腘静脉血64.55%vs 9.09%，P=0.001。DVT：深静脉血栓形成。

2.4 Lp（a）水平升高与DVT 发病风险的相关性分析 见表3。

表3 Lp（a）升高与DVT 发病风险相关性

3 讨 论

目前对于Lp（a）水平升高是否促进静脉血栓形成仍未有定论［2-4］。Francesco Sofi 等［2］人的一项Meta 分析纳入6 项病例对照研究，包括1826 例静脉血栓栓塞和1074 例对照，在固定效应模型下，Lp（a）水平>30 mg/dL 与静脉血栓形成显著相关，OR 95%可信区间1.87（1.51-2.30），P<0.001。而在LITE 研究中，纳入了19，921 名基线时无静脉血栓栓塞史、未服用华法林并测量Lp（a）的参与者，在187，044 人年的随访中，在年龄、性别、体重指数、糖尿病和Ⅷ因子等校正后，Lp（a）>30 mg/dL 与≤30 mg/dL 组间静脉血栓发生率无显著统计学差异［6］。我们的研究提示，非糖尿病老年人Lp（a）水平升高会增加其发生DVT 的风险，其中股静脉血栓形发病率显著高于于腘静脉，结果与之前研究相近［5］。

Lp（a）已被证实具有促进动脉粥样硬化、凝血和促炎作用［6］。Lp（a）由与糖蛋白载脂蛋白（a）结合的低密度脂蛋白颗粒［APO（a）］组成，其结构类似于纤溶酶原［1-2］。Lp（a）中的APO（a）组分可通过干扰纤溶酶介导的纤溶作用促进血栓形成，其机制尚不明确。有研究表明，载脂蛋白A1 水平降低可能在静脉血栓形成中起作用［6］。提高载脂蛋白A1 水平可能是预防静脉血栓形成的重要途径。

除了载脂蛋白A1 可能可以预防静脉血栓，载脂蛋白B 也有类似的作用。在一项静脉血栓形成的多重环境和遗传危险因素评估研究中，通过纳入分析2234 例首次静脉血栓形成的患者和2873 例对照组，载脂蛋白B 和载脂蛋白A1 水平降低与静脉血栓形成风险增加相关［7］。这表明脂类在静脉血栓形成的病理生理学中可能发挥作用。进一步支持本研究结论。有研究发现使用他汀类降脂药物与静脉血栓形成风险降低相关［8］。

在本研究中，我们发现Lp（a）水平升高是非糖尿病老年人DVT 发生的独立危险因素。因此，如果通过降低Lp（a）水平，如口服他汀类药物，是否可以降低非糖尿病老年人深静脉血栓形成的风险，是值得后续进一步探索研究。