胺碘酮注射液致急性肝损伤1例

姜东莉，李 锐，尹 鹏

(吉林大学中日联谊医院 药学部，吉林 长春130033)

药物性肝损伤(DILI)是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤[1]。胺碘酮是抗心律失常药物中的代表药物，其作用机制以Ⅲ类抗心律失常药物作用为主，兼具Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类抗心律失常药物作用，临床上主要用于治疗经其他药物无效的严重心律失常。肝损伤是胺碘酮的一种罕见的不良反应，主要由胺碘酮的注射剂型导致，严重时可诱发肝衰竭甚至导致患者死亡。现报道1例老年患者频繁发作房颤应用胺碘酮注射剂后发生急性肝损伤的病例。

1 临床资料

患者，女性，79岁，因“突发头晕伴恶心1天”于2020年4月17日急诊入院。患者1天前无明显诱因突发头晕，伴有恶心、呕吐，心慌不适。患者既往高血压病史10余年，血压最高达170/110 mmHg，自服降压药物，平素血压控制良好；既往阵发性室性心动过速，房颤病史3年余；心室室壁瘤病史。入院时查体：体温36.2℃、脉搏164次/分、呼吸16次/分、血压136/72 mmHg，神清语明，颈静脉无怒张，双肺呼吸音粗，可闻及湿性啰音；听诊心律不齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音；腹软，肝胆脾肋下未触及，双下肢无浮肿；双侧瞳孔等大同圆，对光反射灵敏，四肢肌力及肌张力正常。心电图示阵发性室上性心动过速。心肌酶：超敏肌钙蛋白0.06 ng/mL，肌酸激酶同工酶9.9 U/L，肌酸激酶20.24 U/L，乳酸脱氢酶453.03 U/L，肌红蛋白43.1 ng/mL；N端前脑钠肽11200.00 pg/mL；肾功能：尿素8.10 mmol/L，肌酐122.6 μmol/L；离子：钠139.2 mmol/L，钾6.8 mmol/L，氯103.8 mmol/L，钙2.43 mmol/L，磷2.20 mmol/L，镁0.80 mmol/L；肝功能：丙氨酸氨基转换酶29.45 IU/L，天门冬氨酸氨基转换酶30.68 IU/L，r-谷氨酰基转换酶12.36 IU/L，碱性磷酸酶34.05 IU/L，总胆红素16.8 μmol/L；凝血功能：凝血酶原时间13.5 s，凝血酶原活动度78.0%，凝血酶原比值1.19，凝血酶原INR值1.19，活化部分凝血酶原时间82.3 s，纤维蛋白原定量2.49 g/L；空腹血糖6.11 mmol/L；血常规：白细胞计数7.49×109/L，中性粒细胞百分比88.3%，淋巴细胞百分比7.6%，嗜酸细胞百分比0.1%；超声心动图：双房增大(左房内径42 mm,右房大小42 mm*63 mm),左室内径正常(49 mm),左室下壁基底段心肌变薄、向外膨出、运动幅度减低，各瓣膜回声未见明显异常，二尖瓣、三尖瓣、主动脉瓣及肺动脉瓣口均可见返流，返流面积为：8.8 cm2、5.4 cm2、2.5 cm2、2.2 cm2。左室射血分数减低(EF:48%)。心包腔右房顶见7.5 cm积液。诊断意见：①双房增大，室间隔连续性完整；②左室节段性运动减弱，左室下壁基底段室壁瘤可能；③主动脉硬化，主动脉退行性变，肺动脉压力略增高；④二尖瓣重度、三尖瓣中度、主动脉瓣及肺动脉瓣轻度关闭不全；⑤左室收缩功能降低;⑥心动过速；⑦心包少量积液。入院诊断：脑血管供血不足、心律失常(阵发性室上性心动过速)、左室下壁室壁瘤、高血压病3级(很高危)。患者入院第二日心电图示：室性心动过速。补充临床诊断：心律失常(阵发性室性心动过速)。当日晚行电生理检查+房间隔穿刺术+经静脉左心房造影+射频消融术，术中诊断：房扑、房速、房颤、室上速。

患者入院后给予胺碘酮注射液纠正心律失常，同时给予艾司洛尔控制心室率，去甲肾上腺素、多巴胺持续微量泵入维持血压。四日内共应用胺碘酮4.8 g(具体给药剂量及途径见表1)。4月20日，复查肝功能：丙氨酸氨基转换酶1663.13 IU/L，天门冬氨酸氨基转换酶2295.31 IU/L，r-谷氨酰基转换酶33.81 IU/L，碱性磷酸酶70.05，IU/L，总胆红素38.42 μmol/L，白蛋白29.05 g/L；4月22日凝血四项：凝血酶原INR值1.5。停用胺碘酮，加用异甘草镁、丁二磺酸酰苷蛋氨酸、复方甘草酸苷、谷胱甘肽联合保肝治疗。4月28日复查肝功能：丙氨酸氨基转换酶2.63 IU/L，天门冬氨酸氨基转换酶29.45 IU/L，r-谷氨酰基转换酶136.9 IU/L，碱性磷酸酶92.35 IU/L，总胆红素74.71μmol/L，白蛋白30.54 g/L，凝血四项：凝血酶原INR值1.13。4月26日晚—4月27日，患者因再次发作心悸心慌，应用胺碘酮三次共0.6 g(具体给药剂量及途径见表1)，患者转氨酶再次轻度升高，停用胺碘酮，加用保肝药物后，肝功能逐渐回落。

表1 患者胺碘酮注射液给药方案

2 讨论

胺碘酮是目前最为常用的抗心律失常药物之一，为Ⅲ类抗心律失常药并具有Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ类抗心律失常药的生理作用，包括阻断钠、钾及钙通道，阻滞 α 及 β受体[1]。参考盐酸胺碘酮注射液说明书及参考文献报道，其较为严重的不良反应有急性肝损伤、严重低血压、急性呼吸窘迫综合征、肺纤维化、视力障碍、房室传导阻滞及 QT 间期延长等[2]。本例患者入院检查结果显示肝功能正常，否认食物药物过敏、肝炎、脂肪肝、酒精肝等可能引起肝损伤的原因。入院应用胺碘酮第四日出现肝转氨酶、总胆红素及INR升高。患者入院后应用的胺碘酮以外的药物主要有去甲肾上腺素注射液、多巴胺注射液、艾司洛尔注射液，解读相关药物说明书及检索文献，结果均提示上述药物引起肝酶骤升的可能性很小。患者于4月20日停用胺碘酮后肝酶回落明显，4月26日再次应用胺碘酮后肝酶再次有所上升。可初步判断患者急性肝损伤主要与应用盐酸胺碘酮相关。依据药物性肝损伤的临床诊断分型[3]，患者血清中 ALT>3倍正常值上限且 R>5，故本例患者DILI为肝细胞损伤型。采用 RUCAM量表[3]对胺碘酮与肝损伤的因果关系进行综合评价，结果高度提示本例患者肝损伤与胺碘酮相关。

静脉用胺碘酮的主要副作用与其助溶剂(聚山梨醇酯80)有关，1993年即有学者[4]提出这一观点。聚山梨醇酯80[5]对细胞膜有流化作用，破坏肝细胞完整性，增加肝细胞膜渗透性，导致氨基转移酶漏出；聚山梨醇酯80还可抑制 P-糖蛋白和肝药酶活性，影响转载体糖蛋白对胺碘酮的结合和运输[6];聚山梨醇酯 80有降低血压的作用，导致肝脏灌注不足而出现肝损害。聚山梨醇酯80引起的肝损伤与胺碘酮引起的肝损伤在组织学表现上较为相似[7]。此外，静脉注射胺碘酮所致肝损伤还可能与肝缺血[8-9]等相关，本例患者入院时尿素、血肌酐及N端前脑钠肽水平异常增高，提示循环功能损伤、肾功能损伤的存在，这些因素均可导致肝血流灌注不足而加重肝细胞缺氧，从而引起肝损伤。

目前胺碘酮在需要药物治疗的心律失常中一直发挥着重要作用，其静脉制剂在急性心律失常的处理中，具有不可替代的地位。但由于其特殊的药理、药代动力学作用和较多的副作用，在临床应用中建议临床药师为院内应用胺碘酮的患者建立胺碘酮使用记录表[10]，详细记录患者的单次剂量、每日剂量、累积剂量以及QTc、血钾和肝功能，其中计算累积量和定期监测 QTc、血钾和肝功能等十分重要，便于及时发现患者异常状况。