免疫球蛋白对隐球菌性脑膜炎患者脑脊液生化指标及免疫功能的影响

封成

（中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院仓山院区神经内科 福建福州350028）

隐球菌性脑膜炎（CM）属于中枢神经系统真菌感染性疾病，由隐球菌所致，以头痛、发热及呕吐等表现为主，少数患者会出现局灶性神经症状及体征、颅内压升高现象，对患者生活质量及身心健康影响较大。两性霉素B 脂质体是治疗CM 常用药物，但治疗后极易复发，效果并不理想[1~2]。有研究指出，免疫功能抑制为CM 易感因素，特异性细胞免疫可对隐球菌增殖进行抑制，达到治疗CM 效果[3~4]。鉴于此，本研究将探讨免疫球蛋白对CM 患者脑脊液生化指标及免疫功能的影响，为CM 患者治疗提供更为安全、有效的治疗方案。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2020 年1 月~2021 年1 月于我院治疗的150 例CM 患者，按随机数字表法将其分为对照组和观察组，各75 例。观察组男41 例，女34 例；年龄 26~77 岁，平均年龄（48.92±5.76）岁；病程15 d~3 个月，平均病程（1.49±0.36）个月。对照组男38 例，女37 例；年龄24~75 岁，平均年龄（49.07±5.83） 岁；病程 10 d~3 个月，平均病程（1.56±0.41）个月。两组一般资料相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究获医院医学伦理委员会批准。

1.2 入选标准 （1）纳入标准：均经脑脊液墨汁染色涂片镜检检查确诊；患者及其家属签署知情同意书；能够耐受免疫球蛋白、两性霉素B 脂质体等药物治疗；精神状态良好，能积极配合临床诊治。（2）排除标准：肝、肾功能不全；合并艾滋病病毒感染；入院前接受过抗真菌治疗。

1.3 治疗方法 两组均给予降颅压、维持水电解质平衡及营养支持等治疗。在此基础上，对照组采用注射用两性霉素B 脂质体（国药准字H20030892）、氟胞嘧啶片（国药准字H32025643）及氟康唑氯化钠注射液（国药准字H20063067）治疗，两性霉素B 脂质体0.25 mg（/kg·d）+5%葡萄糖溶液500 ml，静脉滴注，滴注速度＜1 mg（/kg·h），对患者症状进行观察，患者若能耐受于第2、3 天分别增加剂量至0.5mg（/kg·d）、1 mg（/kg·d），但最大使用剂量≤4 mg（/kg·d）；氟胞嘧啶片，口服，25 mg/次，4 次/d。治疗期间抽取患者脑脊液并培养，结果提示隐球菌阴性将两性霉素B 脂质体、氟胞嘧啶停用，并开始给予400 mg/d 氟康唑治疗，连续治疗3 个月。观察组于对照组基础上采用静注人免疫球蛋白（国药准字S20200015）治疗，静脉滴注0.2 g（/kg·d），连续治疗7 d。

1.4 观察指标 （1）脑脊液生化指标：治疗前后对两组进行腰椎穿刺抽取脑脊液送检，采用全自动生化分析仪（LX20 型，Beckman Coulter,Inc 提供）测定脑脊液蛋白、葡萄糖水平。（2）免疫功能：治疗前后采集两组清晨空腹静脉血，采用流式细胞仪（Epics XL-MCL 型，Beckman Coulter, Inc 提供）测定 CD4+、CD8+。（3）不良反应：呕吐、发热、低血压、肾损伤等。

1.5 统计学方法 采用SPSS22.0 统计学软件分析处理数据，计数资料率表示，采用χ2检验，计量资料以（）表示，采用t检验，以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后脑脊液生化指标比较 治疗前，两组脑脊液蛋白、葡萄糖对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组脑脊液蛋白低于对照组，葡萄糖高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后脑脊液生化指标比较（）

表1 两组治疗前后脑脊液生化指标比较（）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

葡萄糖（mmol/L）治疗前 治疗后对照组观察组组别 n 蛋白（g/L）治疗前 治疗后75 75 tP 1.31±0.52 1.23±0.45 1.008 0.315 0.61±0.30*0.49±0.21*2.838 0.005 1.67±0.64 1.73±0.60 0.592 0.555 2.84±0.85*3.49±1.02*4.240 0.000

2.2 两组治疗前后CD4+、CD8+水平比较 治疗前，两组CD4+、CD8+对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组CD4+高于对照组，CD8+低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后CD4+、CD8+水平比较（%，）

表2 两组治疗前后CD4+、CD8+水平比较（%，）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

CD8+治疗前 治疗后对照组观察组组别 n CD4+治疗前 治疗后75 75 tP 29.24±3.68 28.79±3.81 0.736 0.463 33.89±3.21*35.51±3.04*3.173 0.002 31.82±2.67 31.95±2.42 0.312 0.755 27.13±1.58*25.36±1.25*7.609 0.000

2.3 两组不良反应发生情况比较 观察组出现呕吐、发热各3 例，低血压、肾损伤各2 例，不良反应发生率为13.33%；对照组出现呕吐6 例，发热4 例，低血压3 例，肾损伤2 例，不良反应发生率20.00%。两组不良反应发生率对比，差异无统计学意义（χ2=1.200，P=0.273）。

3 讨论

CM 属于中枢神经系统最为常见的真菌感染疾病，由新型隐球菌感染脑膜或脑实质所致。近年来随着肾上腺皮质激素、广谱抗生素的使用以及免疫缺陷性疾病的增加，导致CM 发生率呈上升趋势[5]。CM 主要集中在免疫功能缺陷人群中，大多散发，临床治疗难度较大、病程长、病死率高。积极探寻一种安全、有效的方法治疗CM 已成为临床研究重点。

目前确诊CM 后在接受降颅压、维持水电解质平衡外，需要尽早进行抗真菌治疗，以两性霉素B脂质体、氟胞嘧啶、氟康唑治疗为主[6]。两性霉素B脂质体对两性霉素B 进行脂质体包裹，氟康唑属于吡咯类抗真菌药，两药物均能够通过结合真菌细胞膜上麦角醇，改变真菌细胞膜结构及功能，对多数致病性真菌作用显著[7]。氟胞嘧啶能够对真菌核酸合成进行控制，抑制真菌生长，达到治疗作用[8]。有研究指出，T 淋巴细胞介导的细胞免疫反应在抵御隐球菌感染中发挥了重要作用，参与CM 发生、发展过程[9]。本研究结果显示，治疗后观察组脑脊液蛋白低于对照组，葡萄糖高于对照组，治疗后观察组CD4+高于对照组，CD8+低于对照组，两组不良反应总发生率对比，差异无统计学意义。表明在两性霉素B 脂质体、氟胞嘧啶、氟康唑治疗基础上，辅以免疫球蛋白治疗CM 能够提高患者免疫功能，改善脑脊液蛋白、葡萄糖水平，且并未明显增加药物不良反应发生率，临床应用安全可靠。分析原因可能为免疫球蛋白作为正常人血浆分离提取的免疫球蛋白组合，含有广谱抗病毒、细菌及其他病原体免疫球蛋白G（IgG）抗体，用药后能够增强机体免疫功能，提升机体对感染的防御能力，促进细胞吞噬功能，中和病原体。同时免疫球蛋白含有多种抗病毒、真菌及微生物毒素的抗体，能够对血管内免疫炎症反应进行阻断[10]。免疫球蛋白的使用能够激活细胞特异性免疫，抑制隐球菌增殖，将真菌杀灭，恢复机体稳态，进而控制隐球菌感染。

综上所述，免疫球蛋白用于CM 治疗安全可行，能够调节脑脊液蛋白、葡萄糖水平，改善患者免疫功能，有望成为一种治疗CM 的有效手段。