伴KRAS基因突变女性生殖道同期发生的黏液上皮化生和肿瘤1例

许周毅，吴 景，宋雪雪，孟 刚，桂照华

患者女性，44岁，自觉腹部包块半年余入院就诊。妇科检查：盆腔触及一直径17 cm包块，上达脐水平。遂行经腹左侧附件及右侧输卵管切除术。患者于术后11个月及19个月在外院行超声随访，两次超声随访发现右侧附件直径由4 cm迅速增大到14 cm。后行全子宫及右侧卵巢切除术。该患者无P-J综合征及家族史。人乳头状病毒16种高危型HPV-DNA检测均呈阴性；子宫颈液基细胞学检测均未见上皮内病变或恶性细胞。第1次入院盆腔磁共振示：盆腔巨大囊性包块，大小17.5 cm×11.3 cm×19 cm，考虑左侧卵巢囊腺瘤。第2次入院盆腔磁共振示：盆腔见巨大囊状肿块影，呈长T1长T2信号，边界清，大小14.7 cm×10.0 cm×17.6 cm，考虑右侧卵巢囊腺瘤(图1)。

图1 第2次入院右侧盆腔磁共振图像(T2WI)：可见盆腔内巨大囊状肿块影，边界清楚

病理检查眼观：双侧卵巢为囊性肿物，左侧为单房囊性，大小8.0 cm×5.0 cm×2.5 cm，右侧即复发侧为多房囊性，大小20.5 cm×14.5 cm×9.5 cm。子宫颈肥大，切面未见特殊。子宫肌层及内膜无肉眼可见病变。镜检：子宫颈腺体胃型黏液化生，呈小叶状分布(图2)。周边可见移行区域。高倍镜下腺上皮细胞呈柱状，胞质淡染，细胞核无异型性，整齐排列于上皮细胞基底部，且核分裂象不易检及。子宫内膜中低倍镜下可查见囊状扩张的黏液化生型腺体，囊腔内可见紫蓝色黏液分泌物。周围分布正常增生期子宫内膜腺体。高倍镜下可见黏液化生型腺上皮细胞整齐排列于基底，胞质丰富，略嗜碱性。双侧卵巢低倍镜下为囊壁样结构，高倍镜下可见纤维性囊壁表面衬覆的单层黏液上皮，胞质丰富，略呈嗜酸性。免疫表型：子宫颈腺体与双侧卵巢上皮细胞均表达CK7、MUC-1、MUC-5AC和MUC6(图3)，均不表达CK20、CDX-2、MUC-2、ER、PR和p16。第1次入院Ki-67增殖指数为5%，复发侧Ki-67增殖指数10%。基因检测：KRAS基因突变检测阳性，突变位点为第13位密码子，突变类型为G13D点突变(图4)，本例同时行NRAS、BRAF和PIK3CA的DNA测序，结果均显示无突变。

图2 子宫颈小叶状增生腺体 图3 子宫颈LEGH中CK7呈胞质阳性，EnVision两步法

图4 子宫颈LEGH中KRAS基因G13D点突变

病理诊断：女性生殖道同期发生的黏液上皮化生和肿瘤(synchronous mucinous metaplasia and neoplasms of the female genital tract, SMMN-FGT)。

讨论既往文献共报道了16例SMMN-FGT[1-5]，患者年龄37～83岁，平均54岁。16例患者生殖道最常见的病理学改变如下：其中子宫颈为子宫颈微偏腺癌伴胃型黏液腺癌(43.8%)，内膜为胃型黏液腺癌(31.3%)，输卵管为普通型胃型腺体化生(43.8%)。其中Ikeda等[4]报道的病例除生殖系统肿块之外，尿道口及肠系膜也可发生SMMN-FGT。免疫表型上，CK7、MUC6在SMMN-FGT中高表达，p16、MUC2在SMMN-FGT中低表达。5例p53呈突变型。

SMMN-FGT是一组以腺体胃型黏液性分化为特征，累及女性生殖系统多个部位的多灶性病变，首次由Mikami等[1]提出。鉴别SMMN-FGT最主要的两个特征：(1)腺体胃型黏液性分化。胃型黏液性分化作为一组系列性病变，包括普通型胃型腺体化生(simple gastric mucinous metaplasia, SGM)、小叶状宫颈腺体增生(lobular endocervical glandular hyperplasia, LEGH)、不典型小叶状宫颈腺体增生(atypical lobular endocervical glandular hyperplasia, ALEGH)、子宫颈微偏腺癌(minimal deviation adenocarcinoma, MDA)及子宫颈黏液性腺癌胃亚型(gastric-type mucinous carcinoma, GAS)。(2)区别于肿瘤的浸润性生长，SMMN-FGT中各个部位肿瘤均为独立发生。

SMMN-FGT中所有肿瘤均为同期发生是其最主要的特点，需与单发ALEGH、MDA及GAS局灶浸润相鉴别。顾伟勇等[2]曾指出SMMN-FGT不是转移的相关证据：(1)缺乏脉管癌栓；(2)具有侵袭性的肿瘤成分均为早期病变；(3)临床进展缓慢；(4)复发区域的肿瘤与原发灶相一致；(5)不同部位的肿瘤之间存在无病变区域。此外，Mikami等[1]认为，当交界性黏液性化生区域以及卵巢胃型黏液性肿瘤作为两种良性病变同时存在时，提示肿瘤不是浸润，而是同期发生。本例：(1)生殖系统各个部位均无侵袭性成分；(2)复发时间为18个月，临床进展较慢；(3)复发区域与原发区域均为卵巢的黏液性囊腺瘤且MUC6阳性，提示腺体胃型黏液性分化；(4)子宫颈、子宫内膜和卵巢之间存在无病变区域。以上特征符合文献描述SMMN-FGT的特点。

SMMN-FGT的预后取决于最严重病变的分级[1]。在SMMN-FGT中，子宫颈的病理分级往往较高，病变的严重程度由子宫颈至卵巢呈现递减的趋势。同时胃型黏液性分化作为一组系列性病变，往往伴随发生，不会单发[6]。本例子宫颈腺体发生了LEGH和SGM，子宫内膜发生了SGM，输卵管未见异常，双侧卵巢发生了黏液性囊腺瘤。所有部位腺体均发生胃型黏液性分化，且卵巢的病理学分级不高于子宫颈。故本例肿瘤的发生发展规律符合文献报道。

HIK1083和MUC6为胃幽门黏液腺细胞标志物[7-8]，可在SMMN-FGT中表达。MUC2为肠道杯状细胞标志物，在SMMN-FGT中为阴性。p53在SMMN-FGT中发生突变的频率不绝对。SMMN-FGT可能与P-J综合征相关基因STK11[9]，黏液腺癌发生相关基因KRAS[10]，以及胃肠道黏液蛋白相关基因GNAS[11]有关。Lu等[3]和Nagahama等[5]分别报道了2例SMMN-FGT，行STK11及KRAS的DNA测序结果均无突变。本例检测出KRAS基因发生了G13D点突变，本例发生的KRAS基因突变属于首次报道。KRAS基因突变可能在SMMN-FGT发展中起一定作用，但SMMN-FGT发生的分子机制仍需更大的样本报道以及进一步实验证实。