胃黏膜上皮内瘤变患者653例的临床病理特点分析

方家恒,周 刚,喻 玮,陈 鑫,孙倚天,李国熊

方家恒,周刚,陈鑫,孙倚天,李国熊,杭州师范大学附属医院消化内科 浙江省杭州市 310015

喻玮,国家传染病诊疗重点实验室,国家传染病临床研究中心,传染病诊疗协同创新中心,浙江大学医学院第一附属医院 浙江省杭州市,310006

0 引言

胃癌(gastric cancer,GC)分别是全球男性和女性癌症死亡的第三和第五大原因[1].2017年,全球大约有100万GC新病例,其中约有782700例因GC死亡[2].东亚、东欧和拉丁美洲部分地区的发病率最高,在非洲最低[2].有研究表明[3,4],胃黏膜上皮低级别内瘤变(low gastric intraepithelial neoplasia,LGIN)和胃黏膜上皮高级别内瘤变(high gastric intraepithelial neoplasia,HGIN)的5年GC发生率在17%到30%之间.因此,我们越来越需要了解GC癌前阶段的临床、病理特点.有文献表明[5],胃黏膜上皮内瘤变(gastric intraepithelial neoplasia,GIN)的病理诊断对选择适当的治疗方案很重要.

鉴于HGIN癌变率较高,早期内镜干预或手术治疗已被广泛接受.然而,对于LGIN患者治疗方案的选择存在争议[6-8].Jung等[7]发现LGIN可以逆转,很少会发展为HGIN或GC.因此,他们支持选择药物治疗与内镜随访相结合.然而,Choi等[8]发现11.8%的胃黏膜低度异型增生的患者在接受胃黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection,ESD)后病理证实为HGIN或GC.因此他们支持对LGIN患者选择ESD或外科手术切除病变.综上,LGIN的治疗方案还未形成统一的认识.因此,本研究比较LGIN、HGIN的临床病理特点,以期更好的区分、指导两种GIN的临床诊断、治疗.

1 材料和方法

1.1 材料 本研究为在我院进行的一项回顾性研究.研究人群包括2010-06/2020-10期间在我院内镜中心诊断为GIN的患者.本研究符合人体试验伦理学标准,并得到本院伦理委员会的批准.GIN的诊断标准符合2000年世界卫生组织(World Health Organization,WHO)国际标准[9].所有患者一般情况、内镜下表现和病理学特征和其他相关信息均从医院信息系统检索或与患者联系后获得.

1.2 方法 所有内镜操作和病理诊断均由两位经验丰富的资深医生完成.研究中收集所有患者胃镜下活检部位的颜色、大小、形态等信息.病变形态根据巴黎内镜分类日本胃癌协会(Japanese Gastric Cancer Association,JGCA)的建议进行分类[10].

研究中,对所有活检组织用HE染色后使用普通光学显微镜进行组织学观察,根据修订的维也纳胃肠道上皮内瘤变病变分类[11],将所有样本进一步分为LGIN组和HGIN组.对活检组织进行亚甲蓝染色后观察,如在胃小凹或腺腔内发现呈弯曲的短杆状、S形或C形细菌则判定为幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,H.pylori)感染阳性.

统计学处理使用t检验或Mann-WhitneyU检验评估连续变量.分类变量采用χ2检验.连续变量的结果表示为平均数±标准差(mean±SD),P<0.05被认为具有统计学意义.数据分析采用SPSS 25.0 IOS版本进行.

2 结果

2.1 患者一般情况 653例GIN患者中,LGIN 536例(82.08%),HGIN 117例(17.92%)(图1).其中,男性448例,女性205例.中位年龄为65岁(26-92岁).GIN患者按年龄分为青年组:<49岁(99/653,15.16%);中年组:49-59岁(203/653,31.09%);老年组:>60岁(351/653,53.75%).各年龄组间差异有统计学意义(P<0.001).

2.2 内镜下特征 最常见的病变部位为胃窦(381/653,58.35%),其次是多部位(173/653,26.49%)、胃角(71/653,10.87%)、胃体(28例,4.29%)(表1、图1).如图1所示,544例患者胃黏膜病变表现为0-IIa型(84.84%).其在LGIN和HGIN分别为452例和92例(在LGIN、HGIN中分别占比84.33%、78.63%).我们根据病变大小对患者进行分类.653例中,GIN病变<1 cm者309例(47.32%).261例GIN病变位于1-2 cm(39.97%).GIN病变>2 cm者83例(12.71%).536例LGIN中,三种病变大小的发生率分别为54.85%(294/536)、34.70%(186/536)、10.45%(56/536).117例HGIN中,三种病变大小的发生率分别为12.82%(15/117)、64.10%(75/117)、23.08%(27/117).值得注意的是,病变大小>2 cm(83/653,12.71%)的患者例数远远小于≤2 cm的两个组患者例数.而HGIN组中病变>2 cm的发生率(27/117,23.08%)是LGIN组(56/536,10.45%)的两倍多.

2.3 病理特征 在LGIN患者中,萎缩占73.88%(396/536),而在HGIN的患者中,萎缩占54.70%(64/117)(表2).此外,在50-80年龄组>60随年龄组中,萎缩的阳性率随着年龄的增长而提高(表2).LGIN组和HGIN组肠上皮化生发生率分别为79.85%(428/536)和51.28%(60/117)(表2).共有178例患者确诊为H.pylori感染.但LGIN组(26.12%)和HGIN组(32.48%)的感染率无统计学差异(P=0.162).

3 讨论

目前,临床上广泛认同GC的发生发展过程会经历一系列基因突变和细胞转化[12].研究表明,38%-40%的LGIN病例可以逆转,19%-28%的病例会维持LGIN状态,0%-15%的病例转变为HGIN,10%的病例将发展为GC[3,13].然而,对于HGIN患者,5%可以恢复,14%的患者保持HGIN,81%-85%的患者发展为GC[3].因此,准确诊断和早期干预GIN是非常重要的.本研究收集并分析了653例GIN患者的一般情况、内镜下表现和病理学特征,为进一步了解GIN的发展提供了更多的信息.经分析,我们发现年龄、病变部位、病变大小、是否发生了萎缩和肠化生是鉴别LGIN和HGIN的相关因素.

本研究中,两组GIN患者中均为男性更多见(表1,图1).这或许是男性有较大的生活压力、大强度的工作方式、更少的休息时间、经常吸烟饮酒等不健康的生活习惯导致的身体内环境紊乱,从而增加了胃黏膜病变的机率.统计结果显示,在不同性别患者中,LGIN的发生率均高于HGIN的发生率,两者均无明显相关性.从年龄方面分析,GIN可以发生于26岁以上的任何年龄层人群,而中老年人罹患GIN较多,在HGIN组中尤为明显,P<0.01.这可能是因为:(1)随着年纪的增长,老年人的免疫能力逐渐下降;(2)老年人抑制肿瘤能力下降,加上不良的生活习惯,GC及其癌前病变的发生几率大大增加;(3)表皮生长因子和血管内表皮生长因子被证实与人体胃黏膜修复过程密切相关[14],而老年人的上述两种因子远远低于年轻人[15],因此其胃黏膜受损后不易修复,更易进展为严重的病变.

如表1和图1所示,LGIN患者的病变多发生在胃窦(61.94%),HGIN患者的病变多发生在胃窦(41.88%)及多部位(34.19%)(表1).随着GIN的进展,病变在胃近段(胃窦)的发生率逐渐下降(LGIN:61.94%,HGIN:41.88%),而在胃近段(胃角、胃体、胃多部位)的发生率有所升高.病变部位的分布在LGIN和HGIN之间比较有统计学意义.这与Sun等[16]研究结果相似:随着GIN的发展,病变部位逐渐由胃较为远端的部位向近端转移.此外,我们发现在GIN病例中,0-IIa型病变的患者数量远远多于其他0型病变的患者.而LGIN组0-IIa型病变发生率(71.18%)与HGIN组(78.63%)基本相似,无统计学意义.

图1 653例GIN患者年龄、病变位置、病变大小分布图.A:653例GIN患者构成比分布图;B:两组GIN患者的年龄、病变位置、大小构成比分布图.LGIN组 vs HGIN组.GIN:胃黏膜上皮内瘤变;LGIN:胃黏膜低级别上皮内瘤变;HGIN:胃黏膜高级别上皮内瘤变.

表1 653例GIN患者的一般特征、内镜下表现及病理特点

有研究表明,胃黏膜病变直径超过1 cm是发生HGIN的独立危险因素,对其发生有预测作用,此时内镜下黏膜切除(endoscopy mucosal resection,EMR)可以有效干预LGIN进展为HGIN[17].因此本次研究中我们选择将病灶大小分为<1 cm、1 cm-2 cm、>2 cm三个组.结果显示,病变大小这一因素在LGIN和HGIN之间有较大的差异(P<0.001)(表1).崔建芳等[18]对98例GIN患者切除病灶后将活检组织标本与手术标本的病理结果进行比较,发现病灶>2 cm时,活检与内镜切除病理差异较大,与我们的研究结果不谋而合.因此病灶大小或许对我们评估GIN的发展有指导意义,临床医师可通过在内镜下初步评估病变的大小,以便给予患者更为个体化的治疗方案,如对>2 cm的病灶建议早期内镜下切除.

目前临床上普遍认为,胃黏膜萎缩与GIN的发生发展密切相关[16].同时,对一些胃黏膜萎缩病变的早期切除对预防胃黏膜肠化、甚至GC的发生至关重要[19].Fassan等[20]回顾研究了129例GIN患者,他们的结果表明不同程度的胃黏膜萎缩可能有助于决定不同患者的随访策略.在我院的653例病例中,LGIN组胃粘膜萎缩发生率(73.88%)高于HGIN组(54.70%),差异有统计学意义.Lahner等[21]认为萎缩性胃炎是GC和I型胃良性肿瘤的前期,与本次统计的结果相同.值得注意的是,如表1所示,LGIN患者中胃黏膜萎缩的发生率(73.88%)远比HGIN患者(54.7%)高;LGIN患者中发生胃黏膜萎缩的人数比例远大于非胃黏膜萎缩的人数比例(26.12%),HGIN患者中的发生胃黏膜萎缩的人数比例与非萎缩的人数比例(45.30%)相近.这与前述胃黏膜萎缩是属于癌前病变,其发生预示着上皮内瘤变的发生发展的假设相违背.因此,我们对653例患者按年龄分组进一步统计分析(表2).分析后我们发现,除50-59岁组、60-69岁组、70-79岁组外,胃黏膜萎缩在其余各年龄组的LGIN和HGIN之间无统计学差异.这表明了在某些年龄段中萎缩或许不能作为预判GIN发生发展的重要指标.为了进一步佐证,我们查阅了胃黏膜萎缩、GIN和GC的病理学定义.病理学提示胃黏膜萎缩的形态学表现主要是固有腺体数量上的减少,而GIN的表现主要为腺体结构的异常,细胞分裂象以及细胞核的变化.GC则主要为细胞形态学的变化,有或没有腺管结构.纵观LGIN进展为GC的过程中,与腺体数量并无明显相关性,这也从侧面佐证了萎缩或许与GIN的发生发展无明显相关性这一结果.由此推测,我们认为胃黏膜萎缩与GIN之间在非老年阶段(20-49岁年龄组)可能并无明显相关关系.

表2 不同年龄组间肠化、萎缩在LGIN、HGIN间相关关系的统计

Shimoyama等[22]研究阐述,肠化的出现与肠型GC的发生密切相关.本研究结果显示:LGIN患者中有65.54%(428/653)有肠化生,而HGIN患者中仅有51.28%(60/117).因此,我们还进一步对胃粘膜肠化的GIN患者进行了进一步年龄分组分析(表2).分析后我们发现,LGIN患者更易伴随肠化的发生,随着GIN的发生发展,伴随肠化发生的可能性逐渐减小,在20-39岁组、60-岁年龄组中,两者间有差异.这表明GIN的发生或许与年龄相关.当≥60岁时,人们更易患上GIN,而非一定是由于发生了肠化才发生GIN.Kim等[23]观点佐证了这一点:GIN来自胃上皮细胞或是胃上皮肠化,而非仅来自于胃上皮肠化.综上,或许我们应该更注意大于60岁、伴有肠化的GIN患者的随访,并综合评估后给予他们较为积极的治疗.

临床上普遍认为H.pylori感染与GC的发生发展密切相关[19,24].然而,在本研究中,LGIN患者的H.pylori感染率为26.12%(140／536),HGIN中H.pylori感染率为32.48%(38／117),两者相近;表1显示H.pylori的感染在LGIN、HGIN之间无相关性.Rugge等人[25]发现根除幽门螺杆菌对消除肿瘤进展风险几乎没有帮助,从侧面支持我们的结论.Nguyen等人[26]进行了一项回顾性队列研究,结果显示感染H.pylori的患者患非贲门型胃腺癌的几率较低,并且随着时间的推移而减少,与本研究的结果吻合.LGIN、HGIN患者中H.pylori感染率基本相似,我们可以认为H.pylori或许并不是一个可以区分LGIN和HGIN的独立因素.Howden[27]认为根除H.pylori感染是众多降低GC风险的预防手段之一,但不是唯一且重要的一项.所有这些研究的结果都告诉我们,或许H.pylori感染对GIN的发生的影响并没有我们认为的那么深远.

虽然病理检查是诊断GIN的金标准,但由于活检部位、活检组织大小、临床医生的病理诊断能力、幽门螺杆菌感染后胃黏膜急性炎症等原因,存在一定的局限性和盲目性[13,28].此外,LGIN患者的转归可能多样化.因此,临床医生应综合评价其临床和病理特征,以便准确诊断和进一步治疗.

4 结论

综上所述,当LGIN患者伴随高龄,病变位于胃窦、大于1 cm和(或)伴随胃粘膜萎缩或粘膜肠化时,更易发展为HGIN,应给予更为积极的随访和治疗.胃黏膜萎缩的出现在20-49、80-岁年龄段可能并不能做为预判GIN发展的独立因素.今后我们还会进行更多的前瞻性随机对照临床试验以检验疗效和判断对临床结果的影响.

文章亮点

实验背景

胃癌(gastric cancer,GC)因其恶性程度高、发现晚、预后差而成为了在临床上被认为是众多癌症中较为严重的癌症.因其在全球范围内高发,如何更好地防治成了一项重要课题.GIN作为GC的癌前病变也自然的成为了研究热点.

实验动机

目前临床上对胃黏膜上皮低级别内瘤变(low gastric intraepithelial neoplasia,LGIN)、胃黏膜上皮高级别内瘤变(high gastric intraepithelial neoplasia,HGIN)的诊断以及进一步的治疗仍存在一定的争议.有较多内镜粘膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection,ESD)术后标本病理为HGIN的患者在内镜中活检病理诊断为LGIN,影响着我们对HGIN的诊治以及进一步对GC的预防.

实验目标

本研究收集了653例GIN患者,研究并统计分析了其临床、病理特点,以期从患者一般情况、内镜下表现、病理特点等多方面寻找出鉴别LGIN、HGIN的影响因素,从而更好的指导临床.

实验方法

本研究收集了2010-06/2020-10在我院内镜中心接受胃镜检查的653例患者的一般情况、内镜下表现、病理等信息,使用t检验或Mann-WhitneyU检验评估连续变量、χ2检验评估分类变量.最后得出了多项在LGIN、HGIN间有差异的临床、病理特点.

实验结果

GIN病变最常发生的部位是胃窦.HGIN组患者中病变大小>2 cm的发生率是LGIN组的两倍多.萎缩的发生率在50-79岁年龄组中,肠化的发生率在>60岁年龄组中随年龄增长而提高.此外,LGIN组和HGIN组之间的幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,H.pylori)感染率无明显统计学差异(P=0.162).

实验结论

当LGIN患者伴随高龄,病变位于胃窦、大于1 cm和(或)伴随胃粘膜萎缩或粘膜肠化时,更易发展为HGIN,应给予更为积极的随访和治疗.此外,H.pylori感染对LGIN、HGIN发生的影响或许有待商榷.

展望前景

今后我们还会进行更多的前瞻性随机对照临床试验以检验疗效和判断对临床结果的影响.同时,我们也会积极从分子层面寻找合适的鉴别指标.