镍催化苯并降冰片烯与内炔的不对称[2+2]环加成反应研究

樊保敏，徐丽娟，杨 帆，陆光富，刘月娥，周永云

(1.云南民族大学 化学与环境学院,云南 昆明 650500; 2.云南民族大学 民族医药学院，云南 昆明 650500)

许多天然产物分子结构中都含有四元碳环结构[1-4].过渡金属催化的冰片烯类化合物与炔烃的不对称[2+2]环加成反应为环丁烷衍生物的制备提供了一种简单的方法，在天然产物中间体的合成中起着重要作用[5-7]. Gerhard等[8]报道了在 25 ℃ 的DCM中加入Co(dppp)Br2、Zn和ZnI2催化降冰片烯与内炔发生[2+2]环加成反应，收率最高达99%，但没有实现手性控制.周建荣等[9]使用Pd(dba)2和双噁唑啉类配体共同催化，实现了冰片烯与丙炔醋酸盐的不对称[2+2]环加成反应，收率最高为89%，ee值最高为93%.Cramer等[10]制备了一种手性CpxRu(II)Cl催化剂，加入Bu4NCl为添加剂，在 0 ℃ 条件下催化降冰片烯类化合物与内炔发生[2+2]环加成反应，最高收率为98%，最高ee值为98%.Shibata小组[11]报道了[Rh(cod)(H8-BINAP)]BF4催化降冰片烯与炔基酯发生[2+2]环加成反应，最高收率为98%，最高ee值为99%.

文献[12-13]曾使用 [Ir(COD)Cl]2和手性配体(R)-Xylyl-Phanephos的催化体系(如图1所示)，实现了苯并降冰片烯类衍生物与端基炔烃发生不对称[2+2]环加成反应.结果表明，桥链上原子的种类决定了反应的对映选择性，配位能力强的杂原子，如X=O和X=N时，对[2+2]环加成反应具有良好的对映体选择性，ee值大于90%；X=C时大大降低了反应的对映选择性，产物的ee值主要在69%～80%之间.

图1 Ir催化的苯并降冰片烯与端炔的[2+2]环加成反应

由于金属镍价廉，催化活性好，文献[14]发现了一种由NiI2和ZnI2组成的双催化剂体系(如图2a所示)，与手性配体(R)-SIPHOS-Me一起，成功实现了端基炔烃与氮杂苯并降冰片烯的不对称[2+2]环化反应，得到的产物对映体选择性普遍较好，最高ee值为96%.同时还发现了由Ni(COD)2和螺环手性单膦配体(R)-SIPHOS-Ph-Mor组成的催化体系(如图2b所示)可催化氮杂/氧杂苯并降冰片烯与内炔的不对称[2+2]环加成反应[15]，最高收率92%，最高ee值93%.

图2 镍催化的苯并冰片烯与端炔的[2+2]环加成反应

为拓展此手性催化剂对桥上原子为碳原子的苯并降冰片烯与内炔的不对称[2+2]环加成反应适用性,尝试将此催化条件应用于苯并降冰片烯与内炔的不对称[2+2]环加成反应反应, 并取得了较好的收率和对映选择性.

1 实验部分

1.1 主要实验仪器与试剂

电热鼓风干燥箱;液相柱(OJ-H、OD-H、AD-H);暗箱式紫外分析仪;奥豪斯电子天平;循环水式真空泵;低温冷却液循环泵;旋转蒸发仪;低温控温搅拌器;电磁加热搅拌器;高效液相色谱仪;VG Autospec-3000型质谱仪;Brucker 400 MHz核磁共振仪;熔点测定仪;米开罗那真空无水无氧手套箱.

制备无水溶剂：THF、Toluene、1,4-dioxane等溶剂，需要在氮气氛围中，加入金属钠除水，加入指示剂二苯甲酮，加热回流 1 d，当溶剂颜色逐渐变成深蓝色后，冷却到室温后方可接出备用.金属、配体及实验用常规试剂购买自百灵威公司、安耐吉公司等.冰片烯类化合物及部分内炔，由实验室自行合成.

1.2 不对称[2+2]环加成反应的一般操作

将反应管、磁子、橡胶塞烘干送入无水无氧手套箱中.在氩气氛围下的无水无氧手套箱中，分别称取苯并降冰片烯类化合物(0.2 mmol)，炔烃(0.6 mmol)， (R)-SIPHOS-Ph-Mor(0.022 mmol)，Bu4NI (0.02 mmol)和Ni(COD)2(0.01 mmol)一起放入反应管中，再加 2 mL 的无水THF作为溶剂，塞好塞子，把反应管送出手套箱.油浴锅设置温度为 60 ℃，700 r/min，反应管置于油浴锅中反应.TLC监测反应结束后，减压旋蒸浓缩，经薄层色谱分析后，石油醚柱层析得到产物.目标产物称重计算收率，用HPLC手性柱测量对映选择性，400 MHz 核磁共振仪确定产物结构.

2 结果与讨论

2.1 反应条件的优化

2.1.1 配体的筛选

根据前期的研究，可知Ni(COD)2与螺环手性单膦配体的配合物对冰片烯环加成反应具有促进作用.因此本实验选择苯并降冰片烯和1-苯基-1-丙炔为反应底物，在无水无氧手套箱中，以金属前体 Ni(COD)2，添加剂Bu4NI，在四氢呋喃溶剂中，80 ℃ 的条件下，对不同类型的手性配体进行筛选，选取了5个不同的螺环手性单膦配体、(R)-BINAP、2个吗啉环的单膦配体，结果如下图3所示.从图3的实验结果来看，其他几个螺环手性单膦配体的反应效果都不太好，只有当使用配体(R)-SIPHOS-Ph-Mor时，其收率及ee值明显地得到了提高，获得83%的收率和90%的ee值；另外，配体(R)-BINAP不发生反应，吗啉环的单膦配体(R)-Monophos和(R)-Morpholine反应效果很差.因此，最终选择(R)-SIPHOS-Ph-Mor作为接下来条件优化实验中的配体.

图3 手性配体的筛选

2.1.2 其他反应条件的筛选

苯并降冰片烯和1-苯基-1-丙炔反应时，在体系中加入11%的手性配体 (R)-SIPHOS-Ph-Mor，分别对添加剂、金属前体、溶剂、温度进行筛选,反应条件:1a(0.2 mmol),n1a∶n2a∶nNi(COD)2∶n[(R)-SIPHOS-Ph-Mor]∶nBu4NI为1∶3∶0.05∶0.11∶0.1；ee%经HPLC(OJ-H)检测.结果如下表2所示.

图4 苯并降冰片烯和1-苯基-1-丙炔反应

表1 添加剂、金属前体、溶剂、温度的筛选

续表1

当体系中没有添加剂时收率仅有69%(序号1)，对一些含有Zn的路易斯酸进行了筛选时，发现ZnBr2和Zn(OTf)2不发生反应(序号2, 3)；对含有碘的CuI和Bu4NI进行考察，发现CuI不发生反应(序号4)，仅有ZnI2得到了21%的收率(序号5)，但当加入Bu4NI时，反应收率提高到了83%，ee值为90%，说明添加剂对该反应有促进作用，能够降低反应的能垒、提高反应的收率和选择性(序号6).于是又对一些季铵盐进行了筛选(序号7～10)，发现依旧是Bu4NI反应效果最佳.接下来对金属前体进行筛选(序号11～13)，除Ni(COD)2外的其他镍金属在该反应体系下不发生反应，所以依旧选择 Ni(COD)2作为金属前体来催化[2+2]环加成反应.然后对溶剂进行了筛选(序号6，14-19)，从实验数据可知，甲基叔丁基醚、二甲醚、四氢呋喃这3个溶剂的收率及ee值都很好，其中，溶剂DME的收率及ee值最高，但因为二甲醚的沸点较低，在实验过程中处理比较麻烦.因此，选择实验室常规溶剂四氢呋喃作为该反应的溶剂.最后对反应体系的温度进行了梯度考察(序号6，20～21)，实验结果显示，3个温度梯度下对映选择性变化不大，但 40 ℃ 时收率低，副产物多，60 ℃ 的收率最高，升高温度至 80 ℃ 时收率略有下降.因此，在后续的实验中选择 60 ℃ 作为反应温度.

综合以上实验筛选结果，确定适合于该反应的最佳条件如图5所示：在无水无氧真空手套箱中，使用1当量的苯并降冰片烯与3当量的炔烃进行反应，催化体系为 5 mol% 的Ni(COD)2和 11 mol% 的手性配体(R)-SIPHOS-Ph-Mor络合成配合物，加入 10 mol% 的添加剂Bu4NI，加 2 mL 的无水THF溶剂，于 60 ℃ 下进行反应.

图5 条件优化结果

2.2 底物适用性的探究

在最佳反应条件下, 对苯并降冰片烯与内炔的不对称[2+2]环加成反应的底物适用范围进行了研究. 首先对具有不同取代基的苯并降冰片烯进行研究, 考察底物的电子效应及空间位阻对反应的影响.结果如图6所示.

图6 苯并降冰片烯类化合物与1-苯基-1-丙炔的[2+2]环加成反应

图6的实验结果表明，苯并降冰片烯及其衍生物都能很好地与1-苯基-1-丙炔发生不对称的[2+2]环加成反应，产物实现了较好的手性控制.当苯并冰片烯的6位和7位上的取代基为供电子基时，收率大于80%，对映选择性大于84%，其中底物6,7-二甲氧基苯并冰片烯的加成产物3ea获得了最高的ee值为92%；当底物1f(R=Br)取代基为吸电子基团时，收率大大降低，仅有11%，但对映选择性仍然大于83%；当底物1g(R=亚甲基二甲氧基)的碳桥上有较大空间位阻的基团存在时，也会使其收率降低，但不影响其对映选择性.另外，降冰片烯1i也能在该体系下发生反应，得到中等收率为76%.

接下来，通过合成一系列不同取代基的内炔，考察空间位阻效应和电子效应影响下，不同炔烃在该反应体系下的适应性.

图7 苯并降冰片烯与炔烃的[2+2]环加成反应

用苯并降冰片烯与不同取代基的炔烃分别进行了反应，从图7中可以看出，当芳基炔烃的一端为脂肪链时，与苯并降冰片烯进行[2+2]环加成反应都得到了很好的收率和对映选择性，随着脂肪链的加长，收率略有降低，但不影响对映选择性.但当芳基炔烃的苯环对位上存在取代基时，无论是供电子基团还是吸电子基团，其反应收率和选择性都降低.另外，当苯并降冰片烯和苯乙炔进行反应时，收率和对映选择性也降低.

为了深入研究不同取代基的底物对此反应条件的适用性，又拓展了更多的底物.用不同取代基的苯并冰片烯类化合物分别与1-苯基-1-丁炔和1-苯基-1-戊炔分别进行不对称[2+2]环加成反应.

如图8所示，实验结果表明用不同取代基的苯并冰片烯类化合物分别与1-苯基-1-丁炔进行[2+2]环加成反应，依旧是底物3f(R=Br)取代基为吸电子基时反应效果不好，而供电子基的苯并冰片烯能够实现较好的收率和手性控制.其中3hb获得最高ee值为92%.

图8 苯并降冰片烯类化合物与1-苯基-1-丁炔的[2+2]环加成反应

如图9所示，7个苯并冰片烯类化合物分别与1-苯基-1-戊炔进行反应，随着炔烃上C链的增长，与前面的1-苯基-1-丙炔和1-苯基-1-丁炔相比，从反应结果的整体来看，目标产物的收率都略有降低，尤其是3dc和3hc这2个的收率变低了.但是，当6,7-二甲氧基苯并冰片烯与1-苯基-1-戊炔进行加成反应时，得到的目标产物3ec获得了最高的收率为91%.

图9 苯并冰片烯类化合物与1-苯基-1-戊炔的[2+2]环加成反应

2.3 目标化合物结构表征

3 结语

与所报道的镍催化体系不同的是，本研究在Ni(COD)2和手性配体(R)-SIPHOS-Ph-Mor的催化体系中加入了添加剂四丁基碘化铵，使得桥上原子为碳原子的苯并降冰片烯类化合物与内炔发生了不对称[2+2]环加成反应，成功合成了高收率及高对映选择性的含有环丁烯结构的全新化合物.该方法为构建含四元碳环的复杂手性分子提供了一定的理论参考和实践基础.