联合检测IL-6、CRP及D-二聚体预测早期先兆流产结局的应用

曹振平 周荣生

先兆流产是妊娠期常见病症，发生于孕12周前者为早期先兆流产，如不及时正确治疗，可发展为难免流产。近年来先兆流产发病率呈明显上升趋势，病因复杂多样，目前国内外研究表明，先兆流产及早产与妊娠期下生殖道炎症上行导致宫内感染有相关性，及早发现感染并使用抗生素治疗可改善妊娠结局。由于早期宫内感染无明显症状，临床诊断标准阳性率较低，常常延误病情，导致不良妊娠结局发生。因此寻找早期宫内感染诊断的指标，对于孕妇和胎儿具有重要价值。本研究主要探讨联合检测血浆IL-6、CRP及D-二聚体在早期先兆流产诊疗及妊娠结局的预测中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院2018年1月-2019年1月收治的早期先兆流产患者97例为先兆流产组，随机选取同期内正常早孕妇女50例为正常妊娠组。先兆流产组孕妇平均年龄（31.10±5.76）岁，孕周（8.34±1.79）周；正常妊娠组孕妇平均年龄（31.50±5.60）岁，孕周（7.85±1.81）周。早期先兆流产组孕妇主要表现为妊娠12周前出现少量阴道流血，伴或不伴有腹痛，临床给予卧床休息及黄体酮等保胎治疗。两组随访观察至妊娠满3个月或发生难免流产结束。保胎治疗结果为保胎成功65例，最终发生难免流产32例；均顺利进入中孕期。正常妊娠组均顺利进入孕中期。①先兆流产组纳入标准：妊娠小于11周，住院治疗的先兆流产孕妇；临床表现为阴道出现血性分泌物或流血，伴或不伴有下腹疼痛、腰酸、子宫紧缩感等；妇科检查宫颈口未开；B超检查有心管搏动。②先兆流产组排除标准：习惯性流产史；全身严重感染；合并子宫畸形、子宫肌瘤者；合并重要脏器原发性疾病及精神或神经系统疾病者。

1.2 检查及保胎方法 ①所有孕妇在入院时行血常规及联合检测D-二聚体、CRP、IL-6。联合检测采用化学发光法，所有操作均按照试剂盒说明来进行。比较不同组间各指标的差异。②保胎方法：黄体酮20 mg，2次/日，肌肉注射，或者口服黄体酮胶囊100 mg，2次/日。③先兆流产组如三项指标值高于正常者给予青霉素类抗生素治疗。

1.3 保胎成功或难免流产标准 ①保胎成功标准:经治疗后阴道停止出血，无下腹部疼痛等不适，无子宫收缩感。超声复查提示胎儿有胎心，发育符合孕周，宫颈管无短缩、宫颈内口无扩张。②难免流产标准:治疗过程中阴道出血量增多，阵发性下腹痛加剧，或出现阴道流液（胎膜早破）；妇检检查见宫颈口已扩张，有时可见胚胎组织堵塞于宫颈内口，子宫大小与停经周数基本相符或略小；胚胎组织已排出子宫。

1.4 统计学分析 应用SPSS 19.0统计学软件对所有数据进行分析，计量资料采用表示。当数据呈正态分布时，两组间均数比较采用两个独立样本t检验；当数据呈偏态分布时，采用中位数法表示及百分位数[M（25%，75%）]，两组间数据比较采用秩和检验（Mann-Whitney U检验）。上述指标对难免流产的预测价值采用ROC曲线测评；难免流产的独立影响因素采用二元Logistic回归分析；血浆IL-6、CRP及D－二聚体各指标判定准确度计算公式为(真阳性+真阴性)/总例数×100%，各组率的比较采用卡方检验。

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＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 各组中IL-6、CRP及D－二聚体水平比较 与正常妊娠对照组相比，先兆流产组血浆IL-6、CRP、D－二聚体、白细胞（WBC）计数及中性粒细胞比（N%）水平明显升高；且难免流产组血浆IL-6、CRP、D－二聚体、WBC计数及N%水平明显高于保胎成功组，差异均有统计学意义（

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＜0.05），见表1。

表1 各组中IL-6、CRP及D－二聚体水平比较

2.2 IL-6、CRP及D-二聚体预测难免流产情况分析 评价IL-6、CRP及D-二聚体对先兆流产发展为难免流产的预测效能，三个指标在绘制ROC曲线时，以较大的检测结果表示阳性诊断，结果显示当IL-6、CRP及D-二聚体的截断值分别为8.45 pg/mL、15.24 μg/L、0.86 mg/L时，预测难免流产发病风险的ROC曲线下面积分别为0.72、0.66、0.67。IL-6预测先兆流产发展为难免流产特异度最大，D-二聚体的灵敏度最大，见表2。

表2 IL-6、CRP及D-二聚体预测先兆流产发展为难免流产效果情况分析

2.3 难免流产的独立影响因素分析 纳入先兆流产保胎成功及难免流产组相关数据，经二元Logistic回归分析，IL-6、CRP及D-二聚体水平升高均与难免流产风险因素密切相关，均是预测难免流产风险的独立危险因素（

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＜0.05）。见表3。

表3 联合检测血浆IL-6、CRP及D-二聚体值判断先兆流产预后的情况

3 讨 论

流产、早产等不良事件与感染有关，其可能的机制在于下生殖道感染，导致炎性细胞渗出、白细胞浸润，使生殖系统组织出现水肿病理变化，进而弹性下降、脆性上升，因此出现胎膜早破，从而导致流产、早产事件发生率上升。与妊娠有关的炎症趋化因子包括IL-6、IL-8、TNF-a等。IL-6是重要的炎症介质和免疫调节因子，主要由单核巨噬细胞分泌产生，妊娠期整个蜕膜、羊膜、绒毛膜和胎盘滋养层细胞均可合成IL-6，可刺激肝细胞产生急性时相反应蛋白（CRP）。正常情况下CRP在血液中的含量非常少，当机体发生炎性反应或损伤后6～12 h开始升高，其合成及分泌迅速增加，并在48～72 h内达到峰值，能够直接反映早期炎症坏死，是早期判断亚临床感染的重要指标。本研究结果显示，先兆流产组入院时血清IL-6、CRP、WBC及N%水平明显高于正常妊娠对照组；先兆流产患者给予保胎治疗后，发展为难免流产患者组入院时血清IL-6、CRP、WBC及N%水平明显高于保胎成功组，提示难免流产患者早期宫内感染更严重，或母体对炎症刺激形成的应激反应更强烈。本研究还显示当IL-6、CRP的截断值分别为8.45 pg/mL、15.24 μg/L时，对预测难免流产发病风险的有明显意义，IL-6预测先兆流产发展为难免流产特异度最大。经二元Logistic回归分析研究也显示，IL-6、CRP均是难免流产患者的独立风险因素，对预测保胎结局有统计学意义（

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＜0.05）。与任萍报道结果一致。D-二聚体是纤维蛋白单体经活化因子XIII交联后，再经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物，是体内高凝状态和继发纤溶亢进的分子标记物之一。研究发现D-二聚体升高与自然流产及复发性流产存在相关性，且在外科及内科急性感染及重症感染中升高，在判断感染程度及指导抗生素治疗中起到指导作用。近年来，D-二聚体也被作为新的早期感染标记物，因为患者感染早期即可因为炎症损伤血管内皮细胞，导致局部血栓形成，D-二聚体升高。感染可伴有不同程度和范围的凝血系统的激活，炎症（包括物理性、化学性、生物性致炎因子）和凝血因子相互作用。一方面炎症激活凝血因子，导致生理性抗凝途径的下调；另一方面单核细胞被炎症前细胞因子刺激后表达组织因子，这些炎性介质损伤血管内皮细胞激活凝血系统，引起微血管功能障碍、血栓形成甚至多器官功能衰竭。本研究结果显示：先兆流产组入院时血清D-二聚体水平明显高于正常妊娠对照组，其中发展为难免流产患者组入院时血清D-二聚体水平明显高于保胎成功组，当D-二聚体截断值为0.86 mg/L时，对预测难免流产发病风险具有明显意义，经二元Logistic回归分析研究也显示D-二聚体是难免流产患者的独立风险因素，对预测保胎结局有统计学意义（

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＜0.05）。与张丽萍等研究结果相同。本研究还表明在根据真实发生难免流产的数据统计分析，血浆IL-6、CRP及D-二聚体单独判断先兆流产预后的准确率分别为85.57%、82.47%、81.44%，三者联合判定先兆流产预后准确率为92.78%显著高于单独判断，差异有统计学意义（

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＜0.05）。对由于感染引起先兆流产的患者早期诊断提供参考指标并指导临床治疗，避免不良妊娠结局。

综上所述，早期先兆流产保胎治疗前联合检测IL-6、CRP及D-二聚体水平有助于预测难免流产，从而帮助妇产科医师早期诊断，更好地指导临床治疗。