血清脂蛋白(a)与阿尔茨海默病发病风险的相关性

蒋伏平，陈霓红，朱琳

(南京医科大学附属南京医院 1.老年科， 2.神经内科，江苏 南京 210006)

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是导致老年痴呆最常见的病因，严重危害老年人的身心健康和生活质量。越来越多的证据表明，AD和脂质之间存在联系：脂质可能通过直接作用于神经元或血管[1]，或者通过动脉粥样硬化[2]，或者通过大脑的慢性炎症反应[3-5]来影响AD的发生。血清脂蛋白(a)[lipoprotein(a)， Lp(a)]是一种载脂蛋(a)通过二硫键与载脂蛋白B100结合的低密度脂蛋白(LDL)样颗粒，它与LDL类似，可导致动脉粥样硬化性狭窄和缺血性血管疾病发生[6]。血管疾病是普遍认知的痴呆危险因素[7]。国内初步探讨AD和血脂关系的病例-对照研究[8-9]显示，AD患者血清Lp(a)水平较健康人群高。随着血清Lp(a)水平升高，患AD风险增高[10]。但国外一些病例-对照研究[11]以及研究的亚组(Solfrizzi等[12]研究的年龄≥72岁亚组，Mooser等[13]研究的ApoE非ε4亚组)却发现高水平血清Lp(a)可降低AD发病风险。对此，本研究设计病例-对照研究初步探讨我国人群血清Lp(a)水平与AD的关系。

1 病例与方法

1.1 病例

连续入选2015年1月至2018年12月在南京市第一医院神经内科住院诊断为AD，且年龄>60岁老年[WHO和中华医学会老年医学学会(1982年)标准]患者103例，其中男61例，女42例，平均年龄(77.81±9.73)岁；另收集同期年龄、性别匹配的本院健康体检老年者103例为对照。纳入标准：符合美国国立神经病语言障碍卒中研究所及相关疾病协会的AD诊断标准。入选标准：简易智力状态检查量表(MMSE)≤17分；临床痴呆评定量表评分(CDR≥0.5分)；Hanchiski缺血评分<3分(总分0～12分)；经头颅CT或MRI证实存在大脑萎缩。排除标准：存在其他精神障碍疾病(抑郁症、精神发育迟缓等)；合并急性严重感染、明显肝肾功能不全；合并血液系统或免疫系统疾病者。采用汉密顿抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)和汉密顿焦虑量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)排除抑郁及焦虑状态，HAMD总分<8分为无抑郁，HAMA总分<7分为无焦虑。所有受试者或其家属均签署知情同意书，本研究通过医院医学伦理委员会审核。

1.2 资料收集

收集所有受试者性别、年龄，既往病史(高血压、糖尿病、房颤、心血管疾病)，实验室相关指标检查，即尿素氮、血肌酐、血糖、尿酸、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血清Lp(a)、载脂蛋白A-I、载脂蛋白B100、糖化血红蛋白(HbA1c)、脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)以及影像学资料(头颅CT/MR)。

1.3 血清标本采集及相关指标检测

所有受试者禁食禁水8～10 h，于次日清晨(07：00-09：00)从肘静脉采用真空负压管采取空腹血样。EDTA-K2抗凝管收集2 mL血样，采用高效液相色谱法(伯乐D100，美国)测定HbA1c。用含有惰性分离胶和促凝剂的生化管收集6 mL血样，室温静置30 min，20～22 ℃以4 300 r/min离心10 min，提取上层血清，用热景C2000全自动免疫分析仪检测Lp-PLA2；用全自动生化分析仪器(Beckman，美国)检测血糖、血清脂质、肾功能评估指标。其中，血清Lp(a)水平采用免疫比浊法进行检测，数据值10～3 200 mg/L。所有实验室指标均由本院检验科在当天4 h内完成检测。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 临床病理特征比较

两组受试者既往史(高血压、糖尿病、房颤、心血管疾病)，尿素氮、血肌酐、血糖、尿酸、总胆固醇、三酰甘油、HDL-C、载脂蛋白A-I、载脂蛋白B100、血清Lp(a)、LDL-C、HbA1c及Lp-PLA2均未显示统计学差异(P均>0.05)。见表1。

表1 AD组与对照组人口统计学和临床资料比较

2.2 血清Lp(a)水平对AD发生率的影响

以是否患有AD为因变量，按血清Lp(a)水平五分位数分成5组，由低到高分别为Q1～Q5，模型1是未校正的单因素Logistic回归分析，提示随着血清Lp(a)水平升高，AD相对风险(OR)逐渐降低(Pfor trend=0.011)。模型2校正高血压、糖尿病、心血管疾病、血肌酐、尿酸、三酰甘油、 总胆固醇、HDL-C、HbA1c、Lp-PLA2后，同样提示随着血清Lp(a)水平升高，OR逐渐降低(Pfor trend=0.020)。见表2。

表2 血清Lp(a)对AD发生风险的二元Logistic回归分析

2.3 血清Lp(a)水平对AD发生的预测价值

采用ROC曲线初步分析血清Lp(a)水平对AD发生风险的预测概率和最佳截断值，分析提示AUC是0.601，敏感性和特异性的最佳截断值为163 mg/L。见图1。

图1 血清Lp(a)水平诊断AD的ROC曲线

2.4 不同年龄组血清Lp(a)水平对AD发生风险的二元Logistic回归分析

Logistic回归分析结果显示，<75岁者血清Lp(a)水平升高与AD的发生风险无相关性(OR=1.082，P=0.769)，≥75岁者血清Lp(a)水平升高与AD发生风险降低有显著相关性(OR=0.718，P=0.006)。见表3。

表3 不同年龄组血清Lp(a)对

3 讨论

本研究表明，血清Lp(a)水平与老年人群AD发生呈负相关。随着血清Lp(a)水平的升高，AD发生风险有明显下降的趋势。近期一个包含2 532例的前瞻性队列研究显示，平均随访24.9年，出现228例新发AD患者，较高的血清Lp(a)水平可降低芬兰男性AD发生风险[14]。Pokharel等[15]研究结果同样显示高血清Lp(a)水平者智能减退较慢。Sarti等[16]为排除混杂因素的干扰和逆因果的影响，利用孟德尔随机化研究的方法评估欧洲人血清Lp(a)单核苷酸多态性对缺血性脑卒中亚型和AD的影响，发现血清Lp(a)水平升高与大动脉型脑卒中危险性升高有关，与小血管性卒中和AD危险性降低有关。以上研究均提示血清Lp(a)水平升高可降低AD发生风险，本研究结果与其一致。由于小血管性卒中是AD的危险因素[17]，而血清Lp(a)水平升高降低小血管性卒中[16]，这可能是AD发生风险下降的机制之一。Montagne等[18]研究显示，无论ApoEε4还是ApoEε3携带者在表现出轻度认知能力下降时，血脑屏障都有明显破坏。血清Lp(a)能完整地通过受损的血脑屏障，脑脊液中Lp(a)浓度与血清中浓度呈强相关性[19]，提示血清Lp(a)可能在中枢神经系统脂质代谢和神经系统疾病发展中起作用。也有学者推测，血清Lp(a)可能通过Apo(a)调节ApoE亚型的代谢和功能来对抗AD发展[12-13，20]。

此外，本研究血清Lp(a)对AD发生预测的ROC曲线分析显示，AUC为0.601，提示血清Lp(a)作为一个预测因子可能并不理想，这也部分解释了为什么诸多相关的研究结果并不一致。

另外，本研究发现，<75岁者血清Lp(a)水平升高与AD发生风险无相关，≥75岁者血清Lp(a)水平升高与AD发生风险降低显著相关。国外亦有研究显示，血清Lp(a)水平升高可降低>80岁者(非ApoEε4携带者)迟发性AD发生率[13]。Solfrizzi等[12]回顾性研究提示，血清Lp(a)升高能降低>72岁者AD发生风险；具体原因目前并不清楚。有研究表明携带ApoEε4/ε4等位基因可以降低患者发病年龄，使AD发病提前10～15年，并加重Aβ的沉积，促进AD的发生[21]。推测血清Lp(a)的作用有限，不能降低<75岁组AD发生风险。

本研究为单中心病例-对照研究，对血清Lp(a)水平和AD的研究仅仅表明两者具有相关性，后续还需多中心、前瞻性随机对照研究进一步证实。

综上所述，血清Lp(a)作为一种特殊类型的脂质，随着其血清水平升高，国人AD发生风险有显著下降的趋势，且主要体现在≥75岁者。