生酮饮食在神经系统疾病中的临床应用

刘春红 王正平 张宁 孙文英 张凤芝 江波

摘 要：生酮饮食（ketogenic diet，KD）是一种由高脂肪、低碳水化合物和适量蛋白质及营养素组成的配方饮食。传统上KD主要用于癫痫的治疗，近年来越来越多的研究表明，KD对神经系统也具有一定的保护作用，可用于多种神经系统疾病的临床治疗。KD不仅在Dravet综合征、结节性硬化症和葡萄糖载体蛋白Ⅰ型缺陷综合征等有较好的疗效，对其他神经系统疾病如创伤性颅脑损伤及脑胶质瘤等也具有明显的改善症状的作用。KD治疗神经系统疾病的作用机制尚不明确，可能涉及的神经保护机制包括抗氧化应激、抗炎、抗细胞凋亡、维持能量供应、调节去乙酰化酶活性等。本文综述了KD在神经系统疾病中的作用机制及其应用。

关键词：生酮饮食;神经系统疾病;酮体

神经系统疾病以神经系统功能损伤和失调为主要表现，其发病率呈逐年上升趋势[1]，目前常用的治疗方法主要包括药物治疗、外科手术治疗、物理疗法和康复训练等。采用非药物生酮饮食治疗或是药物与生酮饮食联合治疗可以很好地控制病情的发展并减少药物治疗带来的副作用。KD在癫痫疾病上的应用已有近百年的历史，治疗效果显著[2-3]。临床数据表明，KD不仅对多种神经系统疾病具有神经保护作用，而且因具有安全性好、副作用小等诸多优点，广泛应用于临床[4]。

在人体饥饿时，KD以脂肪作为主要能量来源，为机体供能[5]。目前KD形式多样，临床上，KD主要以营养配餐、固体奶粉和乳剂制品的形式供给患者使用，但在临床应用中粉剂操作复杂、营养利用率相对较低。乳剂具有液滴分散均匀、生物利用度高、掩盖不良味道、计量准确、服用方便等优点，是肠内营养制剂发展的趋势，但乳剂组方和工艺复杂，技术难度大，我国企业处于起步阶段，尚无本土自主研发的产品。

1 生酮饮食的概述

早期用于临床的多为经典生酮饮食，其主要成分是长链甘油三酯（LCT），LCT的水解产物长链脂肪酸（LCFA），LCFA进入细胞内被重新合成为甘油三酯，与细胞中的载脂蛋白结合形成乳糜微粒后，才可以转运至淋巴系统或外周循环系统。后期，人们发现中链甘油三酯（MCT）在胃和十二指腸内不需胆汁的乳化即可被脂肪酶直接分解成甘油和水溶性较好的中链脂肪酸（MCFA），所以，临床上开始将MCT用作KD的主要供能来源。MKD在经典生酮饮食的基础上加入了MCT，MCT可直接通过小肠毛细管进入肝门静脉，迅速转移到肝脏并通过β-氧化过程，快速代谢产生乙酰辅酶A，合成酮体。MCT的中间代谢产物除酮体可为机体供能外，MCFA也可直接为大脑提供能量。临床数据表明，血浆中50%的脂肪酸可直接透过血脑屏障，为神经元及神经胶质细胞提供能量[6-7]。研究者们在经典生酮饮食的基础上不断地进行改进，研制出不同类型的KD（附表），其中包括中链甘油三酯生酮饮食（MKD）、改良阿特金斯饮食（MAD）和低血糖指数治疗生酮饮食（LGIT）。

2 生酮饮食的作用机制

2.1 抗氧化应激

氧化应激通常被认为是活性氧（ROS）过量的一种状态，这可能是由于过量的ROS产生有关[13]。当线粒体受损时，ROS含量增加，可导致兴奋性毒性损伤[14]。Veech、Poff等[15-16]通过线粒体呼吸链功能调控机制对酮体代谢和ROS的关系进行了研究，证明酮体代谢增加了电子传递链上辅酶Q的氧化，因而减少了超氧阴离子自由基（O-2·）的产生，而O-2·是ROS产生的重要前体。黄宁宁等[17]研究发现，β-羟基丁酸可以通过调节线粒体呼吸链上线粒体复合体Ⅰ（complex I）和线粒体复合体Ⅱ（complex Ⅱ）的表达，降低线粒体内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的还原态（NADH）水平并减少 ROS的产生，从而增强对细胞的保护。ROS主要由线粒体产生，谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）是ROS形成的关键限速酶[18]。Ziegler等[19]建立了大鼠抗氧化应激能力与KD之间关系的动物模型，结果表明，KD可以增强大鼠体内GSH-Px水平并提高总抗氧化能力，因而起到了对神经系统的保护作用。杨凯元、Stafford等[20-21]通过研究KD喂养的脑胶质瘤小鼠发现，KD降低了肿瘤组织中的ROS水平，抑制了肿瘤的生长。综上，神经系统疾病大部分伴随线粒体损伤，而酮体可改善线粒体功能，抑制氧化应激，因而对神经系统起到保护作用。

2.2 抗炎

肿瘤细胞周围聚集着大量的免疫细胞，肿瘤相关巨噬细胞可以通过分泌促炎因子、趋化因子、基质金属蛋白酶等促进肿瘤细胞的生长和迁移[22]。核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NLRP3 ）炎性小体所形成的一种蛋白复合体，可诱导促炎因子释放，引发机体的炎症反应[23]，这对脑胶质瘤的炎症发生过程有很重要的作用。研究表明，NLRP3炎性小体激活会导致胶质瘤细胞的生长和增殖，而抑制NLRP3则可减慢肿瘤生长，延长患者的生存期[24]。Min Guo等[25]通过体内试验证实，KD代谢产物β-羟基丁酸可通过减少ROS的生成阻止NLRP3炎性小体的活化，从而抑制氧化应激及降低炎性反应。在脂多糖或肿瘤坏死因子-α（TNF-α）诱导的炎症模型中，β-羟基丁酸通过减少促炎蛋白（COX-2、iNOS）、促炎细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α、CCL2/MCP-1）或通过抑制NF-κB 信号通路等起到抗炎作用。NF-κB存在于细胞质中与抑制蛋白IκBα形成复合体，胞外信号物质可促进IκBα蛋白磷酸化从而脱离NF-κB。被激活的NF-κB转移到细胞核内，与DNA结合后招募其他蛋白一起调节细胞的生长和增殖，最终可导致细胞功能发生改变[26-27]。Lu Y等[28]通过对脊髓损伤的大鼠模型中发现，KD通过抑制NF-κB通路，下调TNF-α、IL-1β的表达，增强了对神经系统的保护作用。

2.3 抗细胞凋亡

雷帕霉素靶蛋白（mTOR）及其下游通路過度激活，会导致细胞的生长、增殖和代谢失控[29-30]。当细胞内AMP/ATP比例的升高，可能激活腺苷酸蛋白活化激酶（AMPK），从而抑制mTOR并导致细胞生长通路被抑制。pS6和pAKT是mTOR通路激活标记物，Mcdaniel等[31]通过大鼠癫痫模型试验证明，KD可以抑制pS6 的升高，这个观察提示了KD可能通过抑制mTOR的过度活化而抑制了细胞的生长和增殖。MCT代谢产生的中链脂肪酸如辛酸和癸酸，可直接作用于谷氨酸受体（AMPA 受体）对控制癫痫发作有直接的作用[32]。γ-氨基丁酸（GABA）是中枢神经系统中重要的抑制性神经递质，KD可提高GABA水平、降低神经元兴奋性，从而抑制 mTOR通路和谷氨酰胺兴奋性突触传递来发挥治疗作用[33]。

2.4 改善大脑能量供应不足

在正常饮食条件下，血浆中的酮体浓度非常低，但在长时间的空腹状态下，酮体浓度可能升高，甚至高达9 mmol/L，酮体可通过单羧酸转运体穿越血脑屏障，以保障大脑在代谢过程中的能量需求。在禁食条件下，酮体可以为细胞提供能量来源。Tan等[34]在小鼠癫痫模型的研究中发现，MCFA可以为机体提供能量，改善线粒体损伤所导致的能量供应不足。KD因为极低碳水化合物的摄入，使身体可利用的葡萄糖量减少，从而反馈性地改善高胰岛素血症，增加周围组织对胰岛素受体的敏感性，促进患者腺苷酸蛋白活化激酶（AMPK）的磷酸化保护正常细胞。活化的AMPK可促进分解代谢抑制合成代谢，为细胞提供能量。

2.5 调节去乙酰化酶活性

组蛋白去乙酰化酶（HDACs）在调节细胞生长、衰老、凋亡等生理活动中起着至关重要的作用[35]。组蛋白是真核细胞中构成染色质内核小体的主要元件，影响染色质的结构和功能并调控基因表达[36-37]。组蛋白上的赖氨酸残基通过乙酰基转移酶（HATs）被乙酰化，有利于DNA与组蛋白八聚体解离，核小体结构松弛，使各种转录因子和协同转录因子能与DNA结合位点特异性结合，激活基因的转录[38]。组蛋白去乙酰化酶（HDACs）能够介导组蛋白底物赖氨酸的去乙酰化，导致组蛋白与DNA紧密结合，使松弛的核小体变得十分紧密，不利于肿瘤抑制基因等特定基因的表达[39]。研究表明，HDACs抑制剂一方面具有抗炎及抗癌的作用[40]，最近研究数据显示，它们也具有抑制癫痫的作用[41]。Wang等[42]研究表明，KD通过抑制HDACs的活性减轻急性脊髓损伤后氧化应激损伤。

3 生酮饮食在神经系统疾病中的应用

3.1 生酮饮食在癫痫及癫痫性脑病中的应用

Geyelin等[43]采用禁食的办法治疗癫痫疾病，取得了显著的疗效，发现饥饿可以作为治疗癫痫的一种方法。Nam SH等[44]通过研究证实，KD在治疗耐药性癫痫中起到了较好的临床效果，进而改善患者的生活质量。Roehl等[45]对55名癫痫患者进行3个月的KD治疗，临床研究结果证实42例患者（76%）癫痫发作频率降低，48例患者（87%）生活质量有所改善。Dravet综合征是一种临床少见的难治性癫痫综合征[31，46]。已有大量研究报道，KD可以用于DS的治疗，KD疗法可以直接造成酸性环境、增加脑内γ-氨基丁酸含量并减少大脑异常放电。Ni等的临床结果表明，20例DS患者进行6个月的KD治疗，6人癫痫发作减少50%～89%以上，1人癫痫发作减少90%～99%，10人没有癫痫发作[47-48]。Dressler等[49]临床研究证实，KD与目前治疗DS的各种抗癫痫药物不仅有相同的疗效，而且副作用较少，没有神经毒性。

癫痫发作是结节性硬化症（TSC）患者的常见症状，大多在儿童期起病，多数患者会发展成婴儿痉挛症。其他形式的癫痫发作均可见于TSC，也常常发展为难治性癫痫。Eric H.Kossoff教授[50]应用KD治疗12例结节性硬化患者的临床研究，结果显示，对患者干预治疗6个月后，92%的患者能减少50%以上的发作次数，67%的患者能减少90%以上的发作，42%的患者能完全控制发作，仅1例患者无效，67%的患者能减少抗癫痫药物的使用，并且患者具有较好的依从性。2009年的国际生酮饮食研讨会上，26个专家一致认为：KD尤其适用于治疗结节性硬化患者[51]。

3.2 生酮饮食在葡萄糖载体蛋白Ⅰ型缺陷综合征中的应用

葡萄糖载体蛋白Ⅰ型缺陷综合征（G1ut-1 DS）被认为是已知的第一个影响血脑屏障功能的常染色体显性遗传性疾病，该病发病年龄小，严重影响生长发育，抗癫痫药物对其无效，而KD治疗表现出积极的效果。葡萄糖转运蛋白为葡萄糖的跨膜转运蛋白，将葡萄糖从细胞微环境中摄取至细胞内，它是糖类物质透过血脑屏障转运重要的载体蛋白。Glut-1缺乏时，导致葡萄糖无法顺利通过血脑屏障进入大脑，由于供能不足，最终引起抽搐、发育落后等表现。Glut-1 DS作为一种先天性遗传代谢病，早期发现、早期识别至关重要，在婴儿期识别后，可尽早的给予患者生酮饮食，从而减少患者的发病，降低该病对患者智力、运动等方面造成的影响，使患者能很好的适应社会生活。此外，越来越多的研究及临床治疗结果均证实生酮饮食是治疗该病最有效、最直接的办法。当大脑葡萄糖供应不足时，生酮饮食中的脂肪酸在肝内生成酮体作为一种替代能源，在单羧酸盐转运子（MCT1）的作用下转运至大脑，为大脑中的星形胶质细胞等提供能量。Leino等[52]进行了一项大鼠试验，经生酮饮食治疗6周后，大鼠大脑中MCT1水平升高，酮体转运至大脑供能。生酮饮食对Glut-1 DS的治疗不仅能在数日内控制癫痫的发作，同时可能改善患者的非癫痫性症状。Ramm-Pettersen等[53]对6例患者进行生酮饮食治疗，并进行6 ～17个月随访，发现患者在运动、认知、语言、社交等方面均有不同程度改善，且年龄越小疗效越显著。

3.3 生酮飲食在创伤性颅脑损伤中的应用

创伤性颅脑损伤（TBI）是指外界机械性刺激直接或间接作用于头部所造成的颅脑损伤，其发病率的不断增高，已逐渐成为社会的公共卫生问题[54]。交通事故、高空坠落以及运动损伤等是创伤性颅脑损伤的主要原因。创伤性颅脑损伤根据时间顺序分为原发性和继发性两种[55]。继发性损伤发生在TBI后数小时至数天内，患者可出现包括脑水肿、氧化应激损伤、细胞代谢紊乱、脑缺血、脑肿胀、炎症反应及神经递质的释放异常等[56]。氧化应激是创伤性颅脑损伤后，引起继发性脑损伤的重要原因。核因子E2相关因子2（Nrf2）可激活抗氧化反应，减轻脑水肿及抗凋亡等诸多作用。KD可激活Nrf2，使之转运至细胞核，继而转录表达下游抗氧化蛋白HO-1，抑制细胞凋亡及抗氧化作用。钟务招等[56]通过RT-PCR检测，发现KD对创伤性脑损伤大鼠体内抗氧化蛋白HO-1mRNA基因水平表达有明显的提升作用，证实KD可增加抗氧化物质的产生，起到抗氧化及神经保护的作用。

3.4 生酮饮食在脑胶质瘤中的应用

恶性脑胶质瘤患者由于癌细胞的不断分裂、增殖，消耗宿主的营养物质，以及因宿主荷瘤状态所导致的代谢紊乱，机体常存在不同程度的营养不良，严重者导致恶液质，恶液质的临床表现为体重减轻、乏力、生活不能自理等[57-58]。常见的神经胶质瘤包括星形细胞肿瘤，少突胶质细胞肿瘤，混合性胶质细胞肿瘤和室管膜肿瘤[59]。大多数胶质瘤呈浸润性生长，侵袭性较强，并且与周围脑组织边界不清晰，利用传统的外科手术、放化疗治疗效果不佳[60]。在原发性中枢神经系统肿瘤中，胶质瘤最难治疗[61]。Otto Warburg等[61]发现，肝癌细胞在氧气充足情况下始终优先通过糖酵解代谢获取ATP。肿瘤细胞这种特殊生化表型，称为Warburg效应。肿瘤细胞基因突变和线粒体功能损伤，导致细胞在有氧条件下仍然进行糖酵解，生成乳酸[62]。Warburg效应使得肿瘤代谢问题受到研究者的广泛关注，已有很多研究指出，KD可以辅助治疗脑胶质瘤。Noorlag等[63]进行了24项临床研究，发现KD有效抑制了肿瘤细胞的生长，证实了KD对恶性胶质瘤细胞有积极的辅助治疗作用。Champ等[64]对53例多发性胶质细胞瘤患者，在放化疗期间给与生酮饮食辅助治疗，以降低血糖浓度，提高血酮水平，抑制癌细胞生长，并在随访中发现，KD表现出较好的安全性和耐受性。

4 结论与展望

临床试验表明，KD对神经系统疾病有较好的治疗效果。虽然KD的作用机制目前尚未明确，但是KD可以通过增强线粒体功能增强对神经系统的保护。神经系统疾病机制复杂，KD可能从多个途径发挥作用，提高患者的生活质量。产酮速率更高的MKD，除代谢产物酮体迅速供能外，其产生的中链脂肪酸可穿过血脑屏障，通过调节星形胶质细胞的代谢，从而激活星形胶质细胞-神经元间乳酸和酮体穿梭系统，为邻近的神经元提供能量。可见，KD对神经系统具有一定的保护作用。

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