阿德福韦酯致低血磷性骨软化症5例临床分析

季琴 席巍 沈毅

阿德福韦酯(ADV)作为逆转录酶抑制剂，能竞争性结合HBV DNA多聚酶，调节免疫和抑制肝纤维化，成为慢性乙型肝炎(CHB)的一线治疗药物[1]。有研究证实[2]，ADV主要经过肾脏排泄，近曲小管内的阴离子转运蛋白1(HOAT1)可与其产生竞争作用并引起大量堆积，从而引起肾小管上皮细胞损害和功能障碍，影响肾脏对磷的重吸收，导致低血磷性骨软化症(HPOM)，出现骨骼矿化功能障碍和骨质疏松，严重者可引发肾功能衰竭和范可尼综合征(FS)，腰骶椎、长骨和骨盆等骨骼出现不同程度的进行性骨痛，严重影响患者的身心健康和疾病预后。HPOM早期无典型临床表现和特异性诊断指标，易发生误诊和误治，因此临床对长期服用ADV治疗的CHB患者，警惕HPOM和肾功能损害，及时诊断和调整治疗方案，逆转肾功能进一步损害，改善疾病预后[3]。现对本院近几年收治的5例ADV致HPOM患者进行回顾性分析，探讨其早期敏感指标，为临床早期发现和诊断该病提供依据。

资料与方法

一、一般资料

选择海安市人民医院2016年1月至2020年6月收治的5例ADV致HPOM患者，作为研究对象。(1)入选标准：标准剂量服用ADV史，出现不同程度的进行性骨痛，双能X线吸收测定法(DEXA)行骨密度检查提示骨质疏松，实验室检查血磷降低和碱性磷酸酶(ALP)升高，符合HPOM的诊断标准[4]；临床资料完整，医院伦理委员会批准和患者知情同意。(2)排除标准：肿瘤性骨软化症，骨软化症家族史，既往骨质疏松病史，肾脏和免疫系统疾病，甲状旁腺功能亢进症，慢性胃肠道疾病和手术史等。男性2例，女性3例；年龄47～64岁，平均(58.26±4.37)岁；病史5～19年，平均(9.46±2.38)年；其中HBeAg阳性4例，HBeAg阴性1例；骨痛时间1.5～11.7个月，平均(6.78±1.39)个月；伴FS 2例，肾功能衰竭1例。

二、研究方法

(一)一般资料 采用回顾性分析的方法，统计研究对象的性别、年龄、病史、疾病特点、服药年限，骨痛年限、骨痛部位、疼痛程度(VAS)等资料。骨痛程度采用视觉模拟疼痛评分法(VAS)量表进行评估，总分0～10分，分数越高表示疼痛越严重。

(二)生化资料 分别于入院后第1天和第3天，采集研究对象清晨空腹上肢静脉血和新鲜尿液，预处理后，测定血磷、血钙、血钾、血糖(FBG)、碱性磷酸酶(ALP)、血肌酐(Scr)、甲状旁腺激素(PTH)、25羟基维生素D3[25(OH)D3]、尿α1-微球蛋白(Uα1-MG)、24小时尿蛋白定量(SOP)水平；取2次检测结果的平均值。

(三)影像学资料 分别采用DR行骨痛部位X线摄片检查，采用DEXA行骨密度检查，甲状旁腺显像检查，以及正电子发射计算机断层显像(PET)/CT检查。

(四)停药效果 分别于停药后1个月和2个月时，观察血磷和ALP水平、VAS和血磷恢复率的变化。

三、统计学方法

结 果

一、5例患者的一般资料

5例患者的平均年龄(58.26±4.37)岁，服药年限(9.16±1.28)年，骨痛时间(6.78±1.39)月，均有不同程度的骨痛，平均VAS(5.38±1.04)分。见表1。

表1 5例患者的一般资料

二、5例患者的生化资料

5例患者的平均血磷、血钙、血钾、25(OH)D3低于正常水平，ALP、Uα1-MG、SOP高于正常水平，SCr、PTH接近于正常水平。见表2。

表2 5例患者的生化资料

三、5例患者的影像学资料

5例患者X线和BMD均显示骨质疏松，腰椎压缩性骨折和肋骨骨折各1例；甲状旁腺显像无明显；PET/CT检查阳性2例，可疑阳性1例，阴性2例。见表1。

表3 5例患者患者的影像学资料

四、5例患者停药后恢复情况

停药2个月时，血磷水平和血磷恢复率较停药1个月和停药前呈递增趋势，ALP和VAS呈递减趋势，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 5例患者停药后恢复情况

讨 论

杨晓艳等报道[5]，ADV致HPOM患者的平均年龄为(47.870±2.148)岁，服用ADV治疗时间为(47.832±3.355)月，平均血磷浓度为(0.660±0.101)mmol/L，经过自变量和多重线性回归分析，患者的年龄每增加1岁，血磷降低0.03 mmol/L，服药时间增加1个月，血磷降低0.02 mmol/L，患者的年龄和服药时限与血磷浓度呈显著负相关。本研究5例患者的平均年龄(58.26±4.37)岁，服药年限(9.16±1.28)年，患者的年龄相对较高，肝肾的生理功能不同程度下降，服药年限较为长久，符合了即使采取了长期标准剂量(10 mg/d)的治疗方案，发生HPOM的可能性相对较高。低磷血症导致骨骼矿化障碍和BMD降低，加上老年患者的生理功能退化等特点，长骨因外伤后易引起骨折，腰骶椎易发生压缩性骨折，严重时可出现长骨、腰骶椎、胸廓和骨盆等疼痛，表现为不同程度的进行性骨痛[6]。本研究5例患者均有不同程度骨痛，骨痛时间(6.78±1.39)个月，平均VAS(5.38±1.04)分，以腰背部、腰骶部、胸廓、四肢关节等处疼痛为显著。患者的骨骼X线一般为典型的骨软化症，可见明显的骨骼畸形、腰骶椎椎体压缩性骨折和长骨病理性骨折；骨密度检查常提示骨质疏松，骨密质明显下降；全身骨骼PET-CT扫描可见腰骶椎边缘、髋臼外侧缘、长骨骨骺端、肋骨体等处多发性骨质密度减低影或放射性异常浓聚影[7]。本研究中，5例患者X线和BMD均显示骨质疏松，2例伴有病理性骨折，PET/CT检查2例出现典型的影像学特征。

有研究证实[8]，80%的磷在肾近曲小管始动于钠结合协同转运蛋白，依靠肾小管液和上皮细胞膜的离子梯度进行重吸收，将磷和钠等离子转运至肾小管上皮细胞内。ADV大量沉积在肾近曲小管内，降低线粒体DNA聚合酶活性，引起肾小管上皮细胞变性坏死，降低肾小管上皮细胞膜上ATP依赖的转运体活性，ATP合成受阻，肾小管重吸收功能障碍，磷酸盐和钙的重吸收下降，血磷、血钙和血钾水平明显下降，导致HPOM的发生[9]。25(OH)D3是骨代谢标志物，在肝肾中转化，调节钙磷代谢和维持钙磷动态平衡，促进骨钙化，当肝肾功能和钙磷水平下降时血清25(OH)D3水平相应降低。本研究5例患者的生化检查指标中，平均血磷、血钙、血钾、25(OH)D3水平明显低于正常水平，与李菊芬等[10]研究结果相一致。许志阳等[11]研究报道，ALP主要分布于肝脏和骨骼中，能反映骨细胞活性，肾小管对磷的最大重吸收率与ALP水平呈显著负相关。Uα1-MG是肝脏生成的糖蛋白，是反映肾小管滤过膜损伤的特异性指标；SOP是反映肾小球滤过和肾小管重吸收障碍的标志物，是肾功能减退的危险因素。本研究中ALP、Uα1-MG、SOP高于正常水平，与付梦菲等[12]研究结果相一致。SCr是反映肾小球滤过功能的指标，在肾功能损害早期无明显改变；PTH能调节钙和磷的代谢，在甲状旁腺功能亢进和恶性肿瘤可升高，在本研究中SCr、PTH水平稍高但尚处于正常水平[13]。

本研究5例患者一经确诊为HPOM均立即停服ADV，改用恩替卡韦(ETV)继续抗病毒治疗，并及时按需补充中性磷溶液、钙剂、活性维生素D等药物，避免药物对肾小管功能的进一步损害。本研究5例患者停药2个月时血磷水平逐渐升高，有2例患者恢复正常；血清ALP和骨痛评分逐渐下降(P<0.05)，有效避免了ADV在肾小管的进一步沉积，使肾小管上皮细胞损害得到一定程度的控制，相应减轻了肾小管重吸收功能障碍，减少了血磷和血钙的排泄，使血磷和血钙得到一定程度的升高，逆转了肾功能进一步损害；骨细胞活性得到增强，改善了骨骼矿化功能，调节了成骨和破骨平衡，使骨转换率得到有效维持和逐渐恢复，ALP水平逐渐下降，使骨质疏松和骨痛症状得到明显缓解，改善了生活质量和疾病预后[14]。李伟等[15]对11例ADV致HPOM患者进行临床分析，停药1个月后患者的血磷显著升高、ALP显著降低，且有2例(20%)患者的血磷恢复正常，说明HPOM是ADV长期治疗潜在的不良反应，多数患者的肾功能并不能得到完全可逆，应该引起临床重视。

综上所述，CHB患者按照10 mg/d的标准剂量长期口服ADV治疗，仍有少数患者发生HPOM，影响生活质量和疾病预后。对于长期使用ADV治疗的CHB患者，应定期监测血磷、血钙、ALP、Uα1-MG、SOP等敏感指标，结合X线、BMD和PET/CT检查，及早发现和诊断ADV所致HPOM，及时调整治疗方案，避免肾功能进一步损害，以期提高患者的生活质量和改善疾病预后。