新型β内酰胺类-β内酰胺酶抑制剂复方制剂研究进展

黄晓岚，卞星晨，黄志伟，毋海兰，张 菁

数十年来，β内酰胺类抗菌药物一直被用于治疗各种感染，占全球抗菌药物使用量的60%[1]，是抗感染治疗主要药物之一。青霉素和头孢菌素分别于20世纪40年代和60年代应用于临床，选择性压力很快促使超广谱β内酰胺酶 （extendedspectrum β-lactamases，ESBL）和头孢菌素酶（AmpC酶）的产生，对β内酰胺类抗菌药物的使用构成了严重威胁。ESBL大多数来自A类TEM、SHV、CTX-M家族（Ambler分类法），可以水解青霉素类、头孢菌素和单环β内酰胺类抗菌药物，却对碳青霉烯类抗菌药物的水解能力较弱。随后，于1985年发现了以亚胺培南为代表的碳青霉烯类抗菌药物，这类药物具有很强的抗菌活性[2]。然而，随着其广泛使用，产生了新的能够水解碳青霉烯类的β内酰胺酶。其中，肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（Klebsiella pneumoniaecarbapenemase，KPC）最为常见[3]。为了应对这一挑战，β内酰胺类-β内酰胺酶抑制剂复方制剂逐渐进入临床。

第一代β内酰胺酶抑制剂（克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦）主要抑制A类（碳青霉烯酶除外）和某些C类丝氨酸β内酰胺酶，但对绝大部分B、C、D类酶没有抑制作用[4]。而新一代β内酰胺酶抑制剂（阿维巴坦、法硼巴坦和雷利巴坦）则表现出广谱抑制活性，包括KPC在内的大部分A类、C类和某些D类β内酰胺酶，备受临床青睐。美国食品药品监督管理局（FDA）分别于2014年12月、2015年2月、2017年8月和2019年7月批准头孢洛扎-他唑巴坦（ceftolozane-tazobactam）、头孢他啶-阿维巴坦（ceftazidime-avibactam）、美罗培南-法硼巴坦（meropenem-vaborbactam）和亚胺培南-西司他丁-雷利巴坦（imipenem-cilastatin-relebactam）上市[5]。本文综述4种酶抑制剂的抑酶谱，头孢他啶-阿维巴坦、头孢洛扎-他唑巴坦、美罗培南-法硼巴坦、亚胺培南-西司他丁-雷利巴坦的体外抗菌活性、药动学（PK）、药效学（PD）、PK/PD以及临床疗效和安全性等，供临床合理应用该类药物作参考。

1 抑酶谱

他唑巴坦作为第一代β内酰胺酶抑制剂，与新头孢菌素类抗菌药物头孢洛扎组成复方制剂可抑制A类β内酰胺酶，如CTX-M、SHV和TEM，但不能抑制碳青霉烯酶。作为新一代β内酰胺酶抑制剂，阿维巴坦和雷利巴坦不含有β内酰胺环结构，因此不易被水解，有着更广泛的抑酶谱和可逆的抑酶效果，能抑制包括碳青霉烯酶在内的A类和C类酶。同时，阿维巴坦对D类酶（如OXA-48）具有抑制作用[3]。法硼巴坦是新型的硼酸复合物酶抑制剂，可抑制A类（尤其是KPC）和C类β内酰胺酶，对D类β内酰胺酶不起作用。值得注意的是，上述4种抑制剂均无法抑制B类β内酰胺酶。表1汇总了4种酶抑制剂的抑酶谱[6]。

表1 4种酶抑制剂抑酶谱

2 体外抗菌活性

头孢洛扎-他唑巴坦、头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南-法硼巴坦和亚胺培南-西司他丁-雷利巴坦对大多数肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌和流感嗜血杆菌均具有较强抗菌、抑酶作用，但对不动杆菌属作用较弱，对嗜麦芽窄食单胞菌、粪肠球菌和屎肠球菌无抗菌作用[3]。表2总结了4种β内酰胺类-β内酰胺酶抑制剂复方制剂体外抗菌活性[7-13]。

表2 β内酰胺类-β内酰胺酶抑制剂复方制剂体外抗菌活性

3 PK

4种抗菌药物与配伍的4种β内酰胺酶抑制剂的PK相似且符合线性PK特征，联合给药对单一成分PK无影响，并且未发现药物相互作用。研究显示，多次静脉输注给药后，均无明显蓄积现象。

该4种复方制剂均通过肾脏排泄，清除率随着肾功能的下降而降低。因此，对于头孢他啶-阿维巴坦、头孢洛扎-他唑巴坦和美罗培南-法硼巴坦，患者估计肾小球滤过率（eGFR）＜50 mL · min-1·1.73 m2时需及时调整剂量；对于亚胺培南-西司他丁-雷利巴坦，eGFR＜90 mL · min-1· 1.73 m2时应及时调整剂量，并且当eGFR＜15 mL · min-1·1.73 m2不应使用该药，除非患者进行血透。另外，对于该4种复方制剂，均建议终末期肾病（end stage renal disease, ESRD）血液透析的患者在透析结束后给药[14-17]。4种复方制剂的PK参数总结见表3[18-19]。

表3 β内酰胺类-β内酰胺酶抑制剂复方制剂PK参数

4 PK/PD

既往大多只研究了β内酰胺类抗菌药物的PK/PD特性，描述β内酰胺酶抑制剂的PK/PD数据很少。表4对β内酰胺酶抑制剂相关的PK/PD研究进行了总结[20-26]。

表4 酶抑制剂的PK/PD指数和靶值

早期通过大量研究证实β内酰胺类抗菌药物多为时间依赖性，与其疗效最相关的PK/PD指数为游离药物浓度高于MIC的时间占给药间隔的百分比，即%ƒT＞MIC[27]。

近年来的研究证实，阿维巴坦、他唑巴坦、法硼巴坦和雷利巴坦的加入均可增强与之配伍的β内酰胺类药物的抗菌作用[1]。体外研究显示，β内酰胺酶抑制剂与疗效最相关的PK/PD指数可能不同。阿维巴坦和他唑巴坦的疗效相关PK/PD指数为%f T＞CT（CT为阈值浓度）。其中，阿维巴坦CT为1 mg/L[28]；而他唑巴坦PK/PD靶值研究表明，CT可能与β内酰胺酶表达水平有关[22]。而与法硼巴坦疗效最为相关的PK/PD指数为fAUC24h/MIC，其中MIC为联合8 mg/L法硼巴坦时美罗培南的MIC值[24]，与雷利巴坦疗效最为相关的PK/PD指数为fAUC24h/MIC，其中MIC为联合4 mg/L雷利巴坦时亚胺培南的MIC值[26]。

5 临床疗效及安全性

自2014年以来，FDA及EMA相继批准了4种新型β内酰胺类-β内酰胺酶抑制剂复方制剂。截至目前，中国仅批准了头孢他啶-阿维巴坦上市。表5总结了经FDA、EMA、CDE批准的该4种复方制剂的相关适应证等内容。具体临床研究内容可见表6[29-39]。

5.1 复杂性尿路感染(cUTI)

Wagenlehner等[29]开展的一项Ⅲ期临床试验比较了头孢他啶-阿维巴坦（2 g-0.5 g，1次/8 h）和多立培南（0.5 g，1次/8 h）治疗包括急性肾盂肾炎在内的cUTI的疗效和安全性。FDA联合终点结果表明，头孢他啶-阿维巴坦与多立培南相比，显示出非劣效性：①第5天访视症状缓解患者的比例分别为70.2%和66.2%；②治疗访视（test of cure）时微生物学清除且症状缓解患者的比例分别为71.2%和64.5%。EMA指导下的主要终点是微生物改良意向治疗（microbiological modified intent-to-treat, mMITT）人群在治疗访视时微生物学清除患者的比例，头孢他啶-阿维巴坦组和多立培南组分别为77.4%和71.0%，头孢他啶-阿维巴坦在5%显著性水平上显示出优越性。安全性方面，头孢他啶-阿维巴坦组和多立培南组分别有36.2%和31.0%的受试者至少发生过1次不良事件，大多为轻度或中度。

Wagenlehner等[30]开展的另一项Ⅲ期临床试验，患者以1∶1的方式随机接受头孢洛扎-他唑巴坦（1.5 g，1次/8 h）联合甲硝唑（0.5 g，1次/8 h）或左氧氟沙星（0.75 g，1次/8 h）治疗。FDA指导下的主要复合终点为mMITT人群在治疗访视时的临床治愈率和微生物学清除率，结果显示头孢洛扎-他唑巴坦疗效优于左氧氟沙星（76.9%和68.4%）。头孢洛扎-他唑巴坦组与左氧氟沙星组的不良事件发生率相似，分别为34.7%和34.4%，最常见的不良反应是头痛和胃肠道症状。

Kaye等[31]开展一项Ⅲ期临床试验，患者以1∶1的方式随机接受美罗培南-法硼巴坦 （2 g-2 g，1次/8 h）或哌拉西林-他唑巴坦 （4 g-0.5 g，1次/8 h）治疗。美罗培南-法硼巴坦与哌拉西林-他唑巴坦相比，前者在FDA和EMA指导下的主要终点结果均显示出非劣效性。安全性方面，美罗培南-法硼巴坦组和哌拉西林-他唑巴坦组的不良反应率分别为39.0%和35.5%，美罗培南-法硼巴坦组最常见的不良反应为轻度头痛。

表5 4种批准上市的β内酰胺类-β内酰胺酶抑制剂复方制剂适应证等

表6 β内酰胺类-β内酰胺酶抑制剂复方制剂临床研究

Sims等[32]开展的一项多中心、随机对照、双盲的Ⅱ期临床试验，将患者以1∶1∶1的方式随机分组，接受亚胺培南-西司他丁（0.5 g，1次/6 h）与不同剂量的雷利巴坦 （0.25 g或0.125 g）治疗。FDA指导下的主要终点为微生物可评估人群（microbiologically evaluable, ME）的微生物学反应，显示亚胺培南-西司他丁-雷利巴坦 250 mg组、125 mg组和单用亚胺培南-西司他丁组的微生物反应率分别为95.5%、98.6%和98.7%，证实亚胺培南-西司他丁-雷利巴坦与亚胺培南-西司他丁单独给药相比并不逊色。安全性方面，在接受治疗的三组患者中，不良反应率分别为28.3%、29.3%和30.0%，最常见的与治疗相关的不良反应是腹泻、恶心和头痛。

5.2 复杂性腹腔内感染(cIAI)

Mazuski等[33]开展的一项Ⅲ期随机、双盲临床试验，比较了头孢他啶-阿维巴坦联合甲硝唑或美罗培南治疗cIAI的疗效和安全性。患者以1∶1的方式随机接受头孢他啶-阿维巴坦（2 g-0.5 g，1次/8 h）联合甲硝唑（0.5 g，1次/8 h）或美罗培南（1 g，1次/8 h）治疗。FDA和EMA的主要终点为各分析人群的临床治愈率，结果显示头孢他啶-阿维巴坦联合甲硝唑在所有分析人群中的疗效均不逊于美罗培南，分别为81.6%和85.1%（mMITT人群，FDA），82.5%和84.9%（MITT人群，EMA），91.7%和92.5%（临床可评估人群，EMA）。安全性方面，头孢他啶-阿维巴坦组和美罗培南组的不良反应事件发生率相似，分别为45.9%和42.9%，最常见的是胃肠道反应。

Solomkin等[34]开展的一项Ⅲ期临床试验，患者以1∶1的方式随机接受头孢洛扎-他唑巴坦 （1.5 g，1次/8 h）联合甲硝唑（0.5 g，1次/8 h）或美罗培南（1 g，1次/8 h）治疗。FDA指导下的主要复合终点为mMITT人群在TOC时的临床治愈率，结果显示头孢洛扎-他唑巴坦联合甲硝唑的疗效不逊于美罗培南，分别为83%和87.3%。头孢洛扎-他唑巴坦组和美罗培南组的不良事件发生率相似，分别为44.0%和42.7%，最常见的不良反应是恶心和腹泻。

Lucasti等[35]开展的一项Ⅱ期临床试验，主要终点为ME人群在停止静脉治疗（DCIV）后的良好临床反应率。结果显示亚胺培南-西司他丁-雷利巴坦500 mg+250 mg组、500 mg+125 mg组和单用亚胺培南-西司他丁500 mg组的良好临床反应率分别为96.3%、98.8%和95.2%。安全性方面，所有治疗组与药物相关的不良反应事件发生率总体相似，大多为腹泻、恶心和呕吐。

5.3 碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌(CRE)

Wunderink等[36]开展了一项Ⅲ期研究，旨在评价美罗培南-法硼巴坦（2 g-2 g，1次/8 h）与最佳可用疗法（best-available therapy，BAT）治疗CRE感染的疗效和安全性。FDA指导下的主要终点为CRE感染的MITT（mCRE-MITT）人群的临床治愈率，美罗培南-法硼巴坦和BAT组（包括多黏菌素、碳青霉烯类、氨基糖苷类、替加环素的单药或联合治疗；头孢他啶-阿维巴坦的单药治疗）的临床治愈率分别为65.6%和33.3%。在安全性方面，美罗培南-法硼巴坦组大约有10%患者出现与治疗相关的不良反应，包括腹泻、贫血和低钾血症；而BAT组约10%患者出现败血症、感染性休克、腹泻、贫血、低血压和急性肾功能衰竭等不良反应。因此，与BAT相比，美罗培南-法硼巴坦用于治疗CRE感染可提高临床治愈率和降低肾毒性。

6 结语

新一代β内酰胺酶抑制剂表现出更广泛的抑酶作用，与β内酰胺类抗菌药物联合后显示出良好的临床疗效，是临床用于治疗产β内酰胺酶细菌感染的重要选择。但目前有一些报告提示某些菌株可能对头孢他啶-阿维巴坦产生耐药性，且产B类β内酰胺酶细菌感染的问题依然严峻。因此，如何有效预防耐药性的发生，并寻找新的药物组合以解决产B类β内酰胺酶耐药菌株的问题，是今后临床研发的方向。