注射用烟酰胺药品不良反应分析

景天闯，张丹，范晶晶，魏简汇，冯文华（.南阳市中心医院，河南 南阳 473000；.南阳市食品药品检验所，河南 南阳 473000）

烟酰胺又称尼克酰胺，是烟酸的酰胺化合物，属于B 族维生素类药物，为辅酶Ⅰ和辅酶Ⅱ的组成部分，参与体内的代谢过程，为脂类代谢、组织呼吸的氧化作用和糖原分解所必需，但无扩张血管作用。研究表明，烟酰胺可能在皮肤病[1]、肿瘤[2]、感染和脓毒症[3]、血液透析高磷血症[4]、中枢神经系统疾病[5]、先兆子痫[6]、急性肝损伤[7]等方面发挥作用。近年来，注射用烟酰胺在临床上应用越来越多，其引起的不良反应也逐渐增多，为探讨烟酰胺注射制剂ADR 发生规律及特点，本文通过对2018年1月—2020年12月河南省上报国家药品不良反应监测系统的80 例注射用烟酰胺ADR 报告进行整理、统计、分析，为临床安全、合理用药提供参考。

1 研究对象

对2018年1月—2020年12月河南省上报国家药品不良反应监测系统的注射用烟酰胺ADR报告进行整理，剔除重复报告，共纳入关联性评价为可能、很可能、肯定的不良反应报告共80 例。

2 统计方法

提取相关ADR 信息，包括报告类型、性别、年龄、原患疾病、用法用量、ADR 发生时间、累及系统/器官、临床表现、ADR 处理及转归、关联性评价等，利用 Excel 进行数据整理及分析，并对不合理用药情况进行评价。所有ADR 报告均按照《药品不良反应报告和监测管理办法》（卫生部令第 81 号）[8]中的关联性评价标准及新的、严重ADR 判定标准执行。

3 结果

3.1 ADR 因果关系评价、程度分级及转归

80 例报告中，ADR 关联性评价为“可能”28例（35.0%），“很可能”47 例（58.75%），“肯定”5例（6.25%）。

已知一般的报告43 例，占 53.75%；新的一般报告25 例，占 31.25%；已知严重报告 9 例，占 11.25%；新的严重报告3 例，占3.75%。严重报告合计12 例，占15%；新的报告合计28 例，占35%。说明注射用烟酰胺说明书ADR 信息更新比较滞后，如皮疹、恶心、头晕、寒战、发热构成比较高的不良反应，说明书均无相关描述。严重不良反应主要表现为寒战、高热、心悸、心律失常、大面积皮疹、潮红、瘙痒、呼吸困难等。

ADR 处理措施：① 仅采取停药，80 例报告中，30 例患者仅采取停药处理；② 采取停药并给予对症治疗，43 例患者采取停药并给予对症治疗，对症治疗措施有使用炉甘石洗剂、速效救心丸、糖皮质激素、抗组胺药、解热镇痛药、止吐药、保肝药，更换输液器、溶媒冲管、吸氧等；③ 未停药仅给予对症治疗，6 例患者仅给予减慢滴速处理；④不详1 例。ADR 转归为痊愈的有34 例（42.50%），好转的有45 例（56.25%），不详1 例（1.25%）。

3.2 患者性别与年龄

80 例患者中男33 例（41.25%），女47 例（58.75%），男女性别比为1∶1.42。年龄最小4岁，最大91 岁，其中50 岁以上病例报告最多，占82.50%，见表1。发生严重ADR 的病例年龄分布为4 ～10 岁1 例，40 ～49 岁2 例，50 ～59岁4 例，60 ～91 岁5 例。本次统计有儿童2 例、老人43 例，而药品说明书关于儿童和老年用药均记载未进行该试验且无可靠参考文献。

表1 患者性别与年龄分布Tab 1 Distribution of patients’gender and age

3.3 原患疾病情况

80 例ADR 报告中，51 例（63.75%）原患疾病符合药品说明书适应证，29 例（36.25%）不符合说明书适应证，详见表2。

表2 原患疾病情况分析Tab 2 Original disease

3.4 药品用法用量

80 例报告中，给药途径均为静脉滴注给药，给药频次均为每日一次，给药剂量50 mg 8 例（10%），100 mg 21 例（26.25%），150 mg 8 例（10%），200 mg 26 例（32.5%），共63 例低于说明书要求的300 ～400 mg（78.75%）。5%葡萄糖注射液作为溶媒20 例（25%），0.9%氯化钠作为溶媒31 例（38.75%），溶媒品种与说明书推荐10%葡萄糖溶液不一致共51 例（63.75%）；溶媒剂量在100 ～200 mL 20 例（25%），低于推荐的250 mL。6 例（7.5%）存在滴速过快现象，减慢滴速后ADR 好转。注射用烟酰胺与其他药物（胰岛素2 例、杏芎氯化钠注射液1 例）混合后同瓶输注3 例（3.75%）。

3.5 ADR 发生时间

80 例报告中有49 例ADR 发生在输注过程中（61.25%），其中以用药30 min 内最为集中（37.50%），最短的是2 min，最长的为用药8 d 后出现。用药结束后至24 h 有12 例（15.00%），有19 例发生在连续用药1 d 以上（23.75%）（见表3）。

表3 ADR 发生时间分布Tab 3 Distribution of occurrence time of ADR

3.6 ADR 累及系统/器官及临床表现

80 例报告共涉及ADR 累及系统/器官及临床表现144 例次。ADR 最多见的是皮肤及其附件损害58 例次，其次是全身性反应20 例次，消化系统19 例次，神经系统18 例次，心血管系统16例次（见表4）。

表4 ADR 累及系统/器官及临床表现Tab 4 Systems/organs involved in ADRs and clinical manifestations

4 讨论

4.1 原患疾病

烟酰胺本身ADR 并不多见，但以烟酰胺注射剂上市后，给药途径和适应证均有所改变，根据注射用烟酰胺说明书，其主要用于防治烟酸缺乏的糙皮病、冠心病、病毒性心肌炎、风湿性心肌炎及少数洋地黄中毒等伴发的心律失常，有防止心脏传导阻滞的作用。本次统计发现ADR 原患疾病中，脑梗死、2 型糖尿病、恶性肿瘤、肺部感染、先天性心脏病、高血压等超适应证用药高达36.25%，说明临床上普遍存在注射用烟酰胺超适应证用药现象，不但增加了患者的经济负担，而且带来潜在安全隐患。临床药师应对医嘱进行审核，并告知医师严格按照说明书批准的适应证用药，保障患者用药经济、安全、有效。此外，建议临床应用注射用烟酰胺用于冠心病、病毒性心肌炎、心律失常等时先检测尿中烟酸正常代谢产物N-甲基烟酰胺与二吡啶酮的含量[9]，低于参考范围时方可使用，从而做到精准治疗，避免滥用。

4.2 用法用量

烟酰胺注射制剂说明书均推荐一次300 ～400 mg，一日一次，加入10%葡萄糖溶液250 mL 静脉滴注。然而统计发现，注射用烟酰胺在临床普遍存在给药剂量偏低现象，80 例ADR中，给药剂量低于标准剂量有63 例，占78.75%，剂量偏低可能达不到治疗效果。25%病例选择5%葡萄糖注射液作为溶媒，38.75%的病例选择0.9%氯化钠作为溶媒，63.75%病例存在溶媒选择不当，文献报道[10]溶媒pH 为3 或9 时会促进烟酰胺分解生成烟酸，增加ADR 发生率，5%葡萄糖注射液pH 为3.2 ～6.5；而心脏病患者选择0.9%氯化钠作溶媒可能会加重水钠潴留，加重患者病情，因此选择5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液均不适宜。25%病例存在溶媒剂量偏低现象，溶媒用量偏低会导致药物浓度偏高，增加ADR 风险。6 例存在滴速过快现象，减慢滴速后ADR 好转，主要引起的ADR 为瘙痒（3 例）、皮疹（1 例）、注射部位疼痛（1 例）、恶心（1 例）。注射用烟酰胺与其他药物混合后同瓶输注3 例，混合输注后可能会引起药物相互作用，增加ADR风险。因此，临床药师应告知临床在应用注射用烟酰胺时严格按照说明书推荐的给药剂量、溶媒品种、溶媒剂量给药，避免滴速过快，禁与其他药物同瓶混合输注，保障用药安全。

4.3 ADR 发生时间

注射用烟酰胺相关不良反应主要发生在输注过程中，占61.25%，其中以用药30 min 内最为集中，因此在输注过程中，临床药师及相关人员应严密监测并及时处理相关ADR，输注结束后要注意观察，一旦发现及时对症治疗。

4.4 ADR 临床表现

本次研究中，ADR 累及系统/器官以皮肤及其附件（40.28%）、全身性反应（13.89%）、消化系统（13.19%）、神经系统（12.50%）、心血管系统（11.11%）多见。累及皮肤及其附件的ADR 主要表现为皮疹、潮红、瘙痒等；全身性反应主要表现为寒战、发热、大汗、过敏性休克等；消化系统ADR 主要表现为恶心、呕吐、上腹部不适、腹痛等；神经系统ADR 主要表现为头晕、头痛、头胀等；心血管系统ADR 主要表现为心悸、胸闷、心律失常、心脏不适等。文献报道[11]摄入过量的烟酰胺后可能会促进糖尿病、帕金森病及肝损伤的发展，本次ADR 统计发现高血糖1 例，肝损伤1 例，无帕金森患者用药情况，可能与样本量不足有关。烟酰胺摄入过多可能与癌症、帕金森病进展有关[12]，烟酰胺本身会抑制多聚ADP-核糖聚合酶（PARP），可保护基因组完整性，烟酰胺水平升高会改变细胞能量代谢，同时会改变细胞的甲基化代谢并影响DNA 和蛋白质的甲基化，导致细胞转录组和蛋白质组发生变化[13]。临床药师应对上述ADR 保持高度关注，加强药学监护，尤其是严重的和新的ADR，治疗过程中密切监测，并在使用前与医师、患者进行充分沟通，保障患者用药安全。

综上所述，临床上在应用注射用烟酰胺时普遍存在超适应证用药、用法用量不合理现象，建议临床严格按照说明书要求规范使用，同时老人、儿童应谨慎使用，必要时加强药学监护。注射用烟酰胺说明书中ADR 描述较为简单，有较多新的和一些严重ADR 在药品说明书中并未载明，呼吁注射用烟酰胺生产企业及时修订补充说明书中ADR 项下内容，保障患者用药安全。