高龄孕妇妊娠期血脂水平变化及与分娩结局的相关性

邢 宇，王小新，张为远，王 欣

妊娠是一种独特的生理状态，在整个妊娠期间代谢功能改变，以确保足够的能量储存，包括葡萄糖、氨基酸和脂质，以适应胎儿的生长和发育[1]。这些适应包括母体脂质代谢的复杂变化。怀孕期间脂质代谢变化的主要特征是脂质累积，组织脂肪分解增加和母体高脂血症，这些变化是生理必要的[2]。血脂是血浆中的中性脂肪(三酰甘油和胆固醇)和类脂(磷脂、脂、固醇、类固醇)的总称，是细胞基础代谢的必需物质[3]。大量的证据表明，孕期胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白浓度显著升高，尤其在孕中期和孕晚期，因此针对成年非孕妇女制定的血脂参考值范围显然不适用于孕期妇女血脂评价。为了正确区分孕妇血脂生理性升高和病理性升高，并进行正确的临床监测和控制血脂水平，制定孕期血脂参考值范围成为必要。临床上，已有关于生理妊娠血脂水平和病理妊娠血脂异常的研究[4,5]，但关于高龄孕妇孕期血脂的变化趋势及其与妊娠结局的相关性研究较少，本研究通过对高龄孕妇资料进行回顾性分析，了解高龄孕妇妊娠早、中、晚期血脂指标的变化，并建立妊娠早、中、晚期的血脂水平正常参考值区间，同时探讨其与不良妊娠结局的相关性，为围生期保健提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2018-01至2019-12在北京妇产医院住院分娩的高龄孕产妇共5470例。纳入标准：单胎；年龄≥35岁。排除标准：孕期妊娠丢失；孕周小于28周分娩；有影响血脂代谢的疾病或药物使用者；多囊卵巢综合征、免疫系统疾病、高脂血症等内科疾病；慢性高血压合并妊娠、糖尿病合并妊娠等，所需资料记录不全者或缺失。

从5470例病例中纳入可建立孕产妇妊娠期血脂功能指标参考区间的孕产妇834例。纳入标准：于本院进行产前检查并于孕晚期分娩的单胎高龄孕妇，年龄≥35岁，均为自然妊娠、活产、≥28周分娩，既往无不良妊娠史，无孕期合并症、并发症和不良结局。排除标准：孕前体质指数异常者(BMI<18.5或BMI>24.9)，慢性高血压合并妊娠、糖尿病合并妊娠、高脂血症、系统性红斑狼疮、内分泌系统疾病等；妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、妊娠期甲状腺功能异常、服用影响脂质代谢的药物者；巨大儿、小于胎龄儿、大于胎龄儿、低出生体重儿等。

1.2 资料收集 一般情况：年龄、身高、体重、孕前BMI、孕期体重增长,分娩孕周、新生儿体重等情况；妊娠早、中、晚期的三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白四项血脂指标。

新生儿根据中国15个城市的孕龄和百分位新生儿出生体重分为适合胎龄儿、小于胎龄儿和大于胎龄儿[6]。出生体重低于胎龄的第10个百分位数，定义为小于胎龄儿；出生体重超过胎龄的第90个百分位数则定义为大于胎龄儿；出生体重达到或超过第10个百分位数并达到或低于孕龄的第90个百分位数定义为适龄儿。根据出生体重新生儿又可分为低出生体重儿(体重<2500 g)、正常出生体重(2500～4000 g)和巨大儿(>4000 g)。

1.3 方法 本研究按照时间段(孕早期：<14周，孕中期：14～27+6周，孕晚期：≥28周)收集高龄孕产妇三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白水平数据。目前，建立参考区间多采用美国临床实验室标准化协会(clinical laboratory standard institute，CLSI)的C28-A3文件推荐的直接法[7]，即建立一定的标准来募集参考个体，规范采集样本并进行规范检测后通过统计学分析建立参考区间，其中非参数法被应用最为广泛。

将5470例高龄孕产妇不同孕期的血脂同建立的孕中期、孕晚期血脂参考区间进行比较，将在同期参考区间内的血脂数值赋值为0，高于参考区间的血脂数值赋值为1，低于参考区间的血脂数值赋值为2。分别将小于胎龄儿、大于胎龄儿、巨大儿、低出生体重儿作为因变量，孕中期、孕晚期的血脂指标分别作为自变量，探讨高龄孕妇孕中期、孕晚期与血脂与分娩结局的相关性。

1.4 统计学处理 采用SPSS 25.0统计学软件进行统计学分析。采用Kolmogorov-Smirnov方法判断数据是否为正态分布；两组孕妇血脂水平的95%CI采用非正态分布数据的Mann-WhitneyU检验，组间孕妇血脂水平的95%CI采用非正态分布数据的Kruskal-Walls H检验；计数资料以百分率表示，采用χ2检验。用logistic回归分析血脂与分娩结局的相关性。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料 共收集5470例高龄孕产妇资料，孕妇年龄(37.24±2.17)岁，孕前BMI为(22.46±3.36)，孕期增重(13.26±5.04)kg，分娩时孕周(38.68±1.32)周，出生时体重为(3389.14±437.10)g，剖宫产有1559例(28.5%)，大于胎龄儿332例(6.10%)，小于胎龄儿239例(4.37%)，巨大儿387例(7.1%)，低出生体重儿108例(2.0%)。

最终可纳入建立孕产妇妊娠期血脂功能指标参考区间的高龄孕妇834例。孕妇年龄为(37.15±2.13)岁，BMI为(21.53±1.63)kg/m2，分娩孕周为(38.81±1.27)周，新生儿出生体重为(3424.52±412.63)g。

2.2 妊娠期血脂水平变化 本研究通过分析无妊娠合并症、并发症和不良分娩结局的高龄孕产妇孕早、中、晚期的血脂变化趋势，表明在高龄孕妇中，随着妊娠的进展，血清总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白水平显著增加，除高密度脂蛋白孕晚期较孕中期稍有下降外，妊娠晚期的所有脂质参数均高于妊娠中期和妊娠早期。其中三酰甘油升高最为显著，孕晚期是孕早期的2.8倍，总胆固醇是孕早期的1.5倍，高密度脂蛋白是孕早期的1.2倍，低密度脂蛋白是孕早期的1.6倍(表1)。

表1 高龄孕妇不同孕期血脂水平比较 [mmol/L；M(95%CI)]

2.3 高龄孕妇血脂参考区间 目前非孕期正常妇女的血脂水平标准多参照我国《中国成年人血脂异常防治指南(2016年修订版)》[8]，总胆固醇<5.2 mmol/L，三酰甘油<1.7 mmol/L，低密度脂蛋白<3.4 mmol/L，高密度脂蛋白≥1.0 mmol/L。本研究中，由于血脂指标总体为偏态分布，遂采用百分位数法确定参考值范围。使用SPSS的频率功能得到第2.5%、97.5%分位数，用非参数法建立高龄孕产妇参考区间(表2)。由此可见，非孕期正常妇女的血脂标准并不适合于评估孕产妇，高龄孕妇血脂水平明显高于非孕期。

表2 高龄孕妇建立孕早期、孕中期、孕晚期血脂参考区间 (2.5%,97.5%百分位数；mmol/L)

2.4 孕中期血脂与分娩结局的相关性 Logistic回归分析显示，孕中期高密度脂蛋白异常降低的高龄孕妇分娩大于胎龄儿和巨大儿的风险分别是高密度脂蛋白正常孕妇的2.067倍2.218倍，说明孕中期高密度脂蛋白降低是分娩大于胎龄儿和巨大儿的风险因素(表3)。

表3 高龄孕妇5470例孕中期血脂与分娩结局的logistic回归分析

2.5 孕晚期血脂与分娩结局的相关性 Logistic回归分析显示，孕晚期三酰甘油异常升高的高龄孕妇分娩大于胎龄儿和巨大儿的风险分别是三酰甘油正常的1.994倍和2.364倍，孕晚期三酰甘油异常降低的高龄孕妇分娩低出生体重儿的风险是三酰甘油正常的2.697倍，说明孕晚期三酰甘油升高是分娩大于胎龄儿和巨大儿的风险因素，三酰甘油降低是分娩低出生体重儿的风险因素。孕晚期高密度脂蛋白异常升高的高龄孕妇分娩小于胎龄儿的风险是高密度脂蛋白正常的2.497倍；孕晚期高密度脂蛋白异常升高的高龄孕妇分娩大于胎龄儿和巨大儿的风险是高密度脂蛋白正常的0.163和0.224倍(表4)，说明孕晚期高密度脂蛋白升高是分娩小于胎龄儿的风险因素，是分娩大于胎龄儿和巨大儿的保护因素。

表4 高龄孕妇5470例孕晚期血脂与分娩结局的logistic回归分析

3 讨 论

3.1 高龄孕妇妊娠期血脂水平的变化及参考区间的建立

3.1.1 孕期血脂水平的变化 国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)将分娩年龄≥35岁的妊娠定义为高龄妊娠，此时期的孕产妇称之为高龄孕产妇(advanced maternal age，AMA)。近年来，我国高龄孕产妇的比例增加，2011年的调查显示，高龄孕产妇的比例为10.1%，其中35～39岁孕产妇及≥40岁的孕产妇分别占8.3%及1.8%[9]； 高龄妇女的受孕率下降，妊娠后流产、胎儿畸形及妊娠期并发症、合并症的发生风险均增加；死亡的孕产妇中，高龄者也占了很大比例[10]。2017年，国家卫生监管部门预测，2017—2020年高龄孕产妇每年将达到300万例以上，约为往年的1.3倍[11]。随着年龄增长，脂蛋白酶活性减退、肝细胞表面的低密度脂蛋白受体的活性和数量均降低，使低密度脂蛋白分解代谢率降低。老化的肝细胞还降低饮食诱导的载脂蛋白B合成，一些高龄女性表现胆固醇、三酰甘油过高，高密度脂蛋白水平过低，低密度脂蛋白水平过高，临床出现高脂血症。血脂代谢紊乱对血管的内、中、外膜均可造成损害，促进动脉粥样硬化，影响血管舒缩功能，容易诱发与血管病变相关的内科慢性疾病[12]，如糖尿病、高血压、高脂血症、肥胖等代谢性疾病。本研究显示，在高龄孕妇中，随着妊娠的进展，血清总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白水平显著增高，除高密度脂蛋白孕晚期较孕中期稍有下降外，妊娠晚期的所有脂质参数均高于妊娠中期。其中三酰甘油升高最为显著。高龄孕产妇为高危人群，出现血管病变的潜在风险较高，因此，对高龄孕妇的监测尤为重要。

3.1.2 建立高龄孕妇孕期血脂水平正常参考值区间 本研究结果表明，妊娠期孕妇血脂水平存在生理性升高，在孕晚期达到峰值。这符合妊娠期和哺乳期以及胎儿发育期间的母体代谢需求。母体脂肪的积累始于妊娠早期，随着妊娠的进展，脂肪分解增强，母体脂肪组织中脂肪分解活性增强，血浆游离脂肪酸增加，从而增加血液循环脂质水平[13]。因此，妊娠期妇女在一定范围的高血脂水平有积极的意义，但是当血脂水平超过一定的范围，就会增加血液的黏稠度，使血脂沉积于胎盘的血管壁，尤其伴有过氧化产物的增高，还可造成血管内皮细胞的受损，并影响凝血系统、免疫系统的功能[14]。如果损伤进一步发展，则可能出现一系列临床症状，影响胎儿正常的生长发育。

目前，国内仍缺乏统一的孕期血脂水平正常参考值的标准，本研究选取无并发症及合并症、且分娩结局良好的高龄孕妇，通过分析其孕早、中、晚期血脂水平变化，建立高龄孕妇孕期血脂水平正常参考值。目前，血脂的检测已经成为产检的重要组成部分，我们在临床工作中，应更加细化血脂水平的标准，对于高龄孕产妇，孕期应格外关注并加强监测。建立高龄孕妇妊娠期血脂参考区间有助于及时识别高危人群并采取适当的干预措施，以便在最大程度上改善孕产妇的妊娠结局，保障母婴安全。

3.2 高龄孕妇孕中期、孕晚期血脂与分娩结局的相关性 血脂是细胞代谢的重要基础物质，总胆固醇为细胞膜重要构成；三酰甘油为机体能量的重要储存形式；低密度脂蛋白富含胆固醇，其将胆固醇自肝脏运送于全身组织；高密度脂蛋白则基于外周组织逆向将胆固醇运送于肝脏。妊娠阶段中，母体各类激素出现改变，胎盘合体滋养细胞可实现雌激素的大量合成，而雌激素可抑制合成低密度脂蛋白，同时促进高密度脂蛋白合成，减少循环中的总胆固醇[15]。但如果血脂或血糖代谢出现过度升高则会导致血管内皮细胞损伤等一系列异常改变[16]。脂质累积引起的氧化应激升高不仅导致血管壁损伤[17]，还可损伤胎盘结构或功能[18，19]，进而导致妊娠糖尿病、大于胎龄儿和早产等不良妊娠结局[20]。血管保护因子高密度脂蛋白具有抗氧化损伤的功能，故可降低大于胎龄儿的发生风险，高密度脂蛋白过高则增加小于胎龄儿风险。脂质、胰岛素抵抗都对胎儿体重增长有促进作用；母体游离脂肪酸增加，能影响胎盘血管功能和新生儿循环脂蛋白，导致胎儿胰岛素抵抗增强，导致大于胎龄儿和其他不良妊娠结局的发生[21]。

本研究发现，孕中期高密度脂蛋白水平降低与大于胎龄儿和巨大儿呈明显的正相关，孕晚期高密度脂蛋白升高与小于胎龄儿呈明显正相关，与大于胎龄儿和巨大儿呈明显负相关。而孕晚期的三酰甘油水平升高与大于胎龄儿和巨大儿呈明显正相关，三酰甘油水平降低和低出生体重儿呈明显正相关。由此可见，高龄孕妇孕中期高密度脂蛋白降低、孕晚期三酰甘油升高是大于胎龄儿和巨大儿的风险因素；而孕晚期高密度脂蛋白升高是大于胎龄儿和巨大儿的保护因素；孕晚期三酰甘油降低是低出生体重儿的风险因素，而孕晚期高密度脂蛋白升高是小于胎龄儿的风险因素。可以看出，高龄孕妇孕中期、孕晚期的三酰甘油和高密度脂蛋白水平与新生儿出生体重密切相关，而总胆固醇和低密度脂蛋白水平和新生儿体重无相关性。

综上所述，妊娠期孕妇血脂水平显著升高，高龄孕产妇为高危人群，因此我们制定了高龄孕产妇妊娠期血脂参考区间，以识别高危人群并及时采取适当的干预措施，从而减少不良妊娠结局的发生。此外，本研究中，孕期三酰甘油水平和高密度脂蛋白水平与分娩结局密切相关，而总胆固醇和低密度脂蛋白水平与之无相关性，表明三酰甘油和高密度脂蛋白与不良妊娠结局之间的关联强于总胆固醇和低密度脂蛋白与不良妊娠结局之间的关联。提示我们在实践中，三酰甘油和高密度脂蛋白异常的孕妇可能比总胆固醇和低密度脂蛋白异常的孕妇有更大的发生不良妊娠结局的风险，故在临床工作中，我们应该更加关注三酰甘油及高密度脂蛋白水平。通过本研究得出的以高龄孕妇血脂参考值范围定义的异常血脂值与不良新生儿分娩结局之间的关系，侧面验证了参考值范围的可靠性。