初诊恶性实体肿瘤患者贫血的影响因素

王 方，徐文艳，刘 莉，任秀红，刘平平，郑 力，张 浩，张松松，许亚茹，郭振兴

肿瘤相关性贫血(cancer related anemia，CRA)是指恶性肿瘤患者在肿瘤发展和治疗过程中发生的贫血，是肿瘤常见的并发症，发生率较高。Knight等[1]发表的临床综述显示，肿瘤患者贫血的发生率为30%～90%。宋正波等[2]2019年对全国97家医院7324例恶性肿瘤患者进行的一项横断面调查结果显示，CRA发生率可达49.24%。引起CRA的因素很多，主要为肿瘤本身(消耗过多、失血、骨髓转移等)及肿瘤相关治疗(化放疗引起的骨髓抑制、肾功能不全等)所致。既往针对初诊的恶性实体肿瘤相关性贫血的研究较少，本研究旨在探索初诊恶性实体肿瘤患者发生贫血的相关因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析我院血液肿瘤科2014-05至2019-05收治的401例初诊恶性实体肿瘤患者临床资料，所有患者均经病理确诊。排除标准：(1)由非恶性肿瘤疾病引起的贫血；(2)入院前4周内曾行输血治疗或抗肿瘤治疗(手术、放化疗、靶向治疗等)。

1.2 贫血严重程度分级 CRA患者贫血诊断及严重程度分级标准参照张之南、沈悌主编的《血液病诊断及疗效标准》[3]，在海平面地区，将男性成人血红蛋白(hemoglobin，Hb)浓度<120 g/L、女性(非妊娠)Hb<110 g/L作为贫血诊断标准。CRA严重程度具体分级见表1。

表1 肿瘤相关性贫血严重程度分级及诊断标准

1.3 低血清白蛋白血症判定标准，C反应蛋白(C-reactive protein ,CRP)、胆固醇及铁蛋白升高标准 根据我院正常值范围进行判定，血清白蛋白水平<40 g/L为血清白蛋白降低，胆固醇>5.18 mmol/L、CRP>6 mg/L、铁蛋白>400 ng/ml为升高。

1.4 体能评分标准 采用卡氏评分(Karnofsky score，简称KPS评分)，以70分为界分为两组。

1.5 统计学处理 采用SPSS 22.0 统计软件进行数据分析，计数资料采用χ2检验进行单因素分析，对单因素分析得出的相关因素进行Logistic多因素回归分析，得出独立危险因素以及对应OR值。连续变量之间的相关性采用Pearson相关分析。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般情况 401例中，男224例，女177例，男∶女比例1.27∶1。中位年龄71岁(28～95岁)。平均Hb(109.77±26.24)g/L。初诊有贫血者251例(62.6%)，其中男148例，女103例。轻度贫血154例(38.4%)，中度贫血80例(20.0%)，重度贫血17例(4.2%)，极重度贫血0例，各组Hb均值见表2。

表2 初诊恶性实体肿瘤患者不同贫血程度血红蛋白均值及比例 (n；%)

401例中，消化系统肿瘤157例，肺癌88例，妇科系统肿瘤49例，泌尿系统肿瘤36例，乳腺癌22例，其他部位肿瘤合计49例。进一步分析不同类型肿瘤发生贫血者占各自肿瘤的比例：泌尿系统肿瘤伴贫血29例(80.6%)，消化系统肿瘤伴贫血104例(66.2%)，肺癌伴贫血55例(62.5%)，妇科系统肿瘤伴贫血22例(44.9%)，乳腺癌伴贫血9例(40.9%)，其他肿瘤伴贫血32例(65.3%)。

2.2 贫血影响因素分析

2.2.1 单因素分析 401例中，不同性别贫血的发生率无明显差异。将年龄以60岁为界分为两组，年龄>60岁组的贫血发生率明显升高(P<0.05)。不同类型肿瘤贫血的发生率，差异有统计学意义(P<0.05)，以泌尿系肿瘤发生贫血的概率最高，其次为消化道肿瘤。TNM分期Ⅳ期者较Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期更易发生贫血(P<0.05)。

KPS评分<70分贫血发生率高于评分≥70分者(P<0.05)；白蛋白水平降低者、CRP升高者及铁蛋白水平升高者贫血发生率均高于相对应组别(P<0.05)。胆固醇水平正常者贫血发生率较胆固醇水平增高者升高(P<0.05，表3)。

表3 初诊恶性肿瘤患者发生贫血影响因素分析(单因素分析) (n;%)

2.2.2 Logistic多因素回归分析 将上述表现出统计学差异的因素纳入多因素Logistic回归分析，结果显示，白蛋白水平降低及KPS评分<70分是初诊恶性实体肿瘤患者发生贫血的独立危险因素(表4)。

表4 初诊恶性实体肿瘤相关性贫血患者多因素Logistic回归分析

2.3 相关分析 将连续变量年龄、KPS评分、白蛋白、CRP、胆固醇、铁蛋白与血红蛋白浓度进行相关分析，结果显示：白蛋白水平、KPS评分及胆固醇与血红蛋白浓度呈正相关。年龄、CRP及铁蛋白与血红蛋白浓度呈负相关(表5)。

表5 血红蛋白浓度与年龄、KPS评分、白蛋白等指标的相关性

3 讨 论

近年来，CRA越来越受到临床关注，贫血引起的缺氧可促进肿瘤血管的生成，并诱导多种促凝因子表达，使肿瘤细胞易于浸润[4]。另外，可使肿瘤细胞的基因表达改变，导致肿瘤侵袭性增强，加快肿瘤的进展[5]。已有越来越多的研究表明，CRA是影响预后的一个独立危险因素[6-8]。

本研究结果发现，初诊恶性实体肿瘤贫血的发生率为62.6%，较2004年欧洲癌症贫血调查组(ECAS)报道的发生率(39.3%)[9]高，与Maccio等[10]报道的发生率(63%)较为接近。其中轻度贫血154例(38.4%)，中度贫血80例(20.0%)，重度贫血17例(4.2%)，极重度贫血0例。因此，初诊恶性实体肿瘤贫血患者可能以轻度贫血更为多见。

单因素分析显示，年龄较大的患者贫血发生率明显升高，但性别对贫血的发生无明显影响，与于雷等[11]的研究结果相符。不同类型肿瘤贫血的发生率存在统计学差异，以泌尿系肿瘤的贫血发生最高，与2019年宋正波等[2]进行的大型流行病学调查结果一致。而既往也有研究调查发现恶性肿瘤发生贫血的概率以消化道肿瘤最多[8, 12]。

TNM分期Ⅳ期者较Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期更易发生贫血。随着肿瘤分期增加，全身肿瘤负荷增加，肿瘤细胞生长加速并释放出各种细胞因子，可抑制促红细胞生成素的产生，进而导致贫血；且晚期肿瘤发生骨髓浸润的概率增高，更易引起贫血。因此肿瘤分期较晚者更易发生贫血，与既往多个研究结果一致[10, 13]。

本研究发现，KPS评分<70分的患者贫血发生率高于评分≥70分者，且KPS评分低者是导致贫血的独立危险因素。通过相关分析显示血红蛋白浓度与患者KPS评分呈正相关。患者的KPS评分越低，其一般情况及自主生活能力越差，再加上饮食不规律、肠道消化吸收功能不佳及肿瘤高消耗等多种因素的综合影响，更易发生贫血。

目前，分析营养参数与肿瘤患者贫血之间关系的研究较少。本研究将血清白蛋白及胆固醇纳入分析，结果发现胆固醇水平升高的患者贫血发生率显著低于胆固醇水平正常者，而血清白蛋白水平降低者发生贫血的概率明显升高。白蛋白及胆固醇水平均与血红蛋白浓度呈正相关。Maccio等[10]学者的研究也得出了同样的结论。目前关于恶性肿瘤患者贫血与营养状态之间关系的研究仍较少，而其他疾病如慢性肾衰竭患者贫血与营养的关系已被广泛探索，已有研究证明对这类患者进行适当的营养支持可改善红细胞的生成[14]。本研究发现，营养状况差的患者可能更易发生贫血，推测可能与营养状态差的患者免疫机能失调、更易受多种影响引起促炎细胞因子分泌增加进而引起贫血有关。这一结论仍需较多大规模、前瞻性的临床研究加以证实。

肿瘤患者发生慢性贫血的机制可能和肿瘤细胞与免疫系统的相互作用使机体促炎细胞因子分泌增加有关[15]，促炎细胞因子会损害促红细胞生成素的产生、抑制红系祖细胞的增殖和分化，并缩短循环红细胞的存活时间[16, 17]。有关炎性标志物与贫血之间关系的临床数据目前国内尚缺乏，本研究结果提示CRP升高者更易发生贫血，CRP与血红蛋白浓度呈负相关，这与Falkensammer等[18]的研究结果一致。铁调素(Hepcidin)作为主要的铁调节激素，是炎性反应相关贫血发生过程中的关键介质[19-21]，当机体出现贫血时铁调素表达水平下调，促进铁吸收[22]。而IL-6又是肝细胞中铁调素的强诱导剂，可通过炎性信号通路上调铁调素的表达[23, 24]，从而导致贫血的发生。有多个研究表明IL-6水平是肿瘤患者贫血的独立预测因子[10, 25]，而CRP与IL-6的水平呈正相关[18, 26]。因此推测CRP可能通过与IL-6等促炎细胞因子及铁调素的相互作用，共同导致贫血的发生。

本研究还显示，铁蛋白会影响肿瘤患者发生贫血的风险，铁蛋白水平升高者易发生贫血，铁蛋白水平与血红蛋白浓度呈负相关。这可能与肿瘤患者IL-6等促炎细胞因子导致铁调素分泌增加、引起铁利用障碍、最终导致贫血的发生有关。

综上所述，初诊恶性肿瘤相关性贫血发生率高、影响因素较多，除了患者的一般特征(年龄、肿瘤类型、TNM分期等)外，还可能涉及到炎性反应、免疫、营养代谢等多个方面，是多因素作用的结果。了解肿瘤发生的危险因素有助于指导临床对CRA提前做出相应决策，从而进一步改善患者的生活质量及生存。

由于本研究为回顾性研究，样本量相对较少，分析因素偏少，可能有其他影响因素未被发现，需要今后大样本前瞻性临床研究进一步验证。