新型冠状病毒疫苗Ⅲ期临床试验及真实世界研究

麦迪娜·金格斯，郑碧芸，尹平

(华中科技大学同济医学院公共卫生学院，武汉 430030)

由严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory symptom coronavirus 2，SARS-CoV-2)引起的新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)，对人类生命健康和全球经济造成重大损失。据世界卫生组织(WHO)数据显示，截至2021年6月5日，全球COVID-19患者累计171 782 908例，死亡3 698 621例[1]。因尚未发现针对新型冠状病毒(简称：新冠病毒)的特效药物，接种疫苗成为防御COVID-19的重要手段。根据技术研发路线，可将COVID-19疫苗大致分为4大类：①使病毒丧失致病性，但基本呈现其完整形式，包括减毒疫苗、灭活疫苗；②利用病毒遗传物质的核酸类(DNA和mRNA)疫苗；③将抗原基因通过无害的病毒载入人体内的病毒载体疫苗；④采取基因工程手段制备出病毒的蛋白抗原，包括病毒样颗粒疫苗、蛋白亚单位疫苗[2]。

目前，全球已有184种疫苗进入预临床阶段，101种进入临床阶段，19种疫苗进入WHO紧急使用评估列表[3-4]。其中，科兴控股生物技术有限公司(简称：科兴公司)(Sinovac/CoronaVac)、中国医药集团总公司/北京生物制品研究所(简称：国药集团/北京生物)(Sinopharm /BIBP)、美国辉瑞制药有限公司/德国生物新技术公司(简称：辉瑞公司/德国生物公司)(Pfizer/BioNTech)、莫德纳公司(Moderna)、阿斯利康制药有限公司/牛津大学(AstraZeneca/University of Oxford)、强生公司旗下-杨森公司(Janssen)研制6款疫苗已获得WHO紧急使用认证[5-10]。随着越来越多疫苗获得认证，4种类型疫苗的差别成为热点话题，各种疫苗的有效性和安全性也引起社会各界的广泛关注，但当前相关研究尚不完善。为更好地促进疫苗应用于临床以及协助医药专业人员开展相应的安全性监察，笔者从灭活疫苗、mRNA疫苗、病毒载体疫苗、蛋白亚单位疫苗等4种疫苗类型出发，结合Ⅲ期临床试验数据和真实世界研究数据对紧急使用评估列表中8款疫苗的有效性和安全性进行综述。

1 灭活疫苗

灭活疫苗采用的疫苗研发技术相对传统和成熟，通常是选用免疫原性强的病原体，经大量培养、理化灭活后制成疫苗，受种者产生以体液免疫为主的免疫反应。灭活疫苗具有生产工艺完善、制备周期短、稳定性高等特点，其有效性和安全性已得到广泛认可[2，11-12]。

1.1科兴公司研制的CoronaVac CoronaVac也称克尔来福，是由科兴公司研发的灭活疫苗。其病毒株(CN02菌株)在非洲绿猴的肾细胞(WHO Vero 10-87 cells)中繁殖，以氢氧化铝为佐剂(adjuvant)经β-丙内酯灭活。灭活后的氢氧化铝复合物被稀释在氯化钠、磷酸盐缓冲盐水混合液中，经消毒、过滤等操作后制成疫苗[13]。

1.1.1有效性 自2020年7月21日起，科兴公司陆续在巴西、智利、印度尼西亚和土耳其4个不同地域的国家开展Ⅲ期临床试验研究。其中，巴西Ⅲ期临床试验共入组12 396例受试者，9823例受试者接种两针疫苗或安慰药，获得了253例监测期的有效病例。由此计算出克尔来福对预防有症状的COVID-19保护效力为50.7%[95%CI(36.0，62.0)%]，对预防中度COVID-19的保护效力为83.7%，对预防重症COVID-19的保护效力为100%[14]。

在土耳其开展的Ⅲ期临床试验研究目标人群为高风险的医护人员(K-1)和处于正常风险的一般人群(K-2)，总计入组7371例受试者，K-1队列为918例，K-2队列为6453例[15]。据土耳其卫生部称，在土耳其进行的Ⅲ期临床试验结果显示疫苗预防有症状的COVID-19的保护效力为83.5%，重症保护效力为100%[16]。另外，印度尼西亚国家药品监督机构指出，根据Ⅲ期临床试验中期数据结果，克尔来福预防有症状的COVID-19的保护效力为63.5%[17]。

在Ⅲ期临床试验研究之外，在巴西变异株P.1流行地区的真实世界研究结果显示[18]，至少接种1剂克尔来福14 d后对有症状COVID-19的保护率约为49.6%[95%CI(11.3，71.4)%]，此结果与科兴公司公布的巴西Ⅲ期临床试验有效率50.7%十分接近。此外，克尔来福在智利真实世界研究的整体保护效力为67%，预防住院保护效力为85%，预防重症保护效力为89%，预防死亡保护效力为80%[19]。

克尔来福在不同国家Ⅲ期临床试验保护效力差别巨大，是多方面原因综合造成的，包括：两针接种间隔时间不同导致保护效力有所差别；变异菌株的存在，使免疫防护更加困难；受试者存在基础疾病、年龄分布等差异；各试验中心采取统计方法不一致等。因此需要科研人员根据全面的数据来综合评判。

1.1.2安全性 巴西Ⅲ期临床试验大多数不良反应为轻度至中度，疫苗组不良反应发生率(77.1%)高于安慰药组(66.4%)[14]。疫苗组最常见的局部不良反应为注射部位疼痛(60.3%)、肿胀(5.8%)；最常见的全身不良反应为头痛(48.4%)、疲劳(34.3%)和肌肉疼痛(11.7%)。在研究期间，共出现严重不良事件67例，严重不良反应事件发生率为0.5%(67/12 392)，所有严重不良事件均与疫苗接种无关。

智利的Ⅲ期临床试验结果表明，克尔来福在智利人群中具有良好的安全性[20]。主要不良反应是注射部位疼痛，疫苗组发生率(55.6%)高于安慰药组(40.0%)。从年龄组看，18～59岁组发生注射部位疼痛比例(58.4%)略高于>60岁组(32.0%)。而且整个研究过程中未发生任何严重不良事件。

另外，土耳其真实世界研究调查780名医护人员在接种疫苗后4周内出现的副作用[21]。结果显示，62.5%的人至少经历过一次不良反应，大多数不良反应为轻微反应，大多持续1～3 d。最常见的局部不良反应是注射部位疼痛(41.5%)，常见的全身不良反应是疲劳(23.6%)、头痛(18.7%)、肌肉疼痛(11.2%)和关节疼痛(5.9%)。其中，女性医护人员(67.9%)局部及全身不良反应的比例略高于男性(51.4%)。而年龄较小、既往感染以及非健康状态可能与不良反应风险增加有关。

1.2国药集团研制的灭活疫苗 由国药集团武汉生物制品研究所(Sinopharm/WIBP)研制的SARS-CoV-2 Vaccine(Vero Cell)，Inactivated (lnCoV)疫苗属于灭活疫苗，其病毒株(WIV04菌株)最初是从武汉市金银潭医院1例患者菌株中分离得到。将病毒在Vero细胞系中培养增殖，经两次β-丙内酯灭活、浓缩、纯化，最后吸附在明矾上混合入无菌磷酸盐缓冲液制成疫苗。同样的，北京生物研制的灭活疫苗也是培养于Vero细胞再经β-丙内酯灭活，但其基于的病毒株是19nCOV-CDC-TAN-HB02株(HB02菌株)[22]。

1.2.1有效性 国药集团在阿联酋、巴林、埃及和约旦等国家进行Ⅲ期临床试验研究。受试者为>18岁人群，且既往没有新冠病毒、SARS-CoV(SARS病毒)或中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)感染史。自2020年7月16日共招募40 411例受试者，按照1：1：1比例随机分为3组，分别为安慰药组、武汉生物WIV04组和北京生物HB02组，受试者间隔21 d接受2次肌内注射[23]。

截至2020年12月20日，共计255例确诊病例，其中113例在监测期外(第1剂注射后35 d内)，142例在监测期内(第2剂注射14 d后)。在监测期内142例确诊病例中，95例在安慰药组，26例在WIV04组，21例在HB02组，由此计算出WIV04组的保护效力为72.8%[95%CI(58.1，82.4)%]；HB02组保护效力为78.1%[95%CI(64.8，86.3)%]。在收集的病例中，仅在安慰药组出现2例重症病例，即疫苗组对于预防重症的保护效力为100%，但由于重症病例样本量太小，仍需进一步评估。

1.2.2安全性 国药集团Ⅲ期临床试验期间，受试者需记录每次接种后7 d内的任何不良事件[23]，经整理WIV04组有5957例(44.2%)，HB02组5623例(41.7%)，安慰药组6250例(46.5%)。最常见的不良事件是注射部位疼痛(24.3%，19.4%和27.9%)，其次是头痛(12.9%，13.1%和12.6%)。大多数不良事件为轻度(1级或2级)，无需特殊治疗，短时间内自行好转。

1.3灭活疫苗小结 灭活疫苗在有效性和安全性上整体表现良好。对预防原始病毒株引起的感染，其保护效力均超过50%，且不良事件和反应大多为轻微反应，持续时间短，见表1。但灭活工艺仍有一些挑战存在，如可能出现冠状病毒疫苗的抗体依赖增强(antibody dependent enhancement，ADE)效应，即某些情况下，抗体在病毒感染过程中发挥相反的作用——它们协助病毒进入靶细胞从而使疾病发病加重，中和抗体水平越低时感染越严重[2]。当前尚无此相关不良事件报道，灭活疫苗是否会诱发该效应以及应对新冠病毒的长期保护效力的表现如何，仍需长期临床监测。

表1 灭活疫苗的保护效力

2 mRNA疫苗

2.1美国辉瑞公司和德国生物公司联合开发的BNT162b2 BNT162b2属于mRNA 疫苗，是一种由核苷酸修饰的脂质纳米粒(lipid nanoparticle，LNP)封装、能编码病毒P2突变刺突蛋白(spike protein，PS 2)的疫苗。肌内注射后，LNP被细胞吸收而RNA被释放到细胞质中，并被翻译成编码的病毒蛋白，诱导宿主对此产生特异性免疫反应[24]。目前，这种疫苗储存条件相对严苛，在超低温冰箱能储存6个月，运输时需要使用能将温度保持在(-70±10)℃达10 d的温控运输工具。

2.1.1有效性 BNT162b2的Ⅲ期临床试验在全球招募43 448例16岁以上的受试者[25]，按照1：1分为疫苗组(21 720例)和安慰药组(21 728例)，间隔21 d接种2剂BNT162b2或安慰药。在36 523例未感染过COVID-19病毒的受试者中，最终有170例确诊为COVID-19病例，其中8例来自疫苗组，162例来自安慰药组，由此计算出BNT162b2的保护效力为95.0%[95%CI(90.3，97.6)%]。另外，当按年龄分组时，16～55岁年龄组保护效力为95.6%[95%CI(89.4，98.6)%]，55岁以上年龄组的保护效力为93.7%[95%CI(80.6，98.8)%]。

2021年4月1日，辉瑞公司公布44 000例16岁以上受试者接种2剂BNT162b2之后长达6个月的随访研究结果[26]。通过分析927例感染病例得出BNT162b2接种后6个月的保护效力为91.3%，对预防重症保护效力为100%(美国疾病预防控制中心标准)或95.3%(美国食品药品管理局标准)。该结果说明在完整接种2剂后，BNT162b2在至少半年时间内都可以表现出较好的保护效力。

一项以色列的真实世界研究结果显示[27]，在英国变异株B.1.17广泛流行(94.5%)情况下，接种第2剂后7 d或更长时间，BNT126b2预防COVID-19感染的保护效力为95.3%，与Ⅲ期临床试验结果95%十分接近。此外，研究还发现BNT162b2对预防无症状感染的保护效力为91.5%，对预防住院保护效力为97.2%，预防重症保护效力97.5%，预防死亡保护效力为96.7%。随着接种率的提高，COVID-19发生率在以色列呈现下降趋势。

2.1.2安全性 BNT162b2的Ⅲ期临床试验中，受试者在接种疫苗后普遍出现接种部位局部反应和全身性症状[25]，其中大多数是轻至中度症状，属于正常免疫原性反应。最常见的不良反应为注射部位疼痛(84.1%)、疲劳(62.9%)、头痛(55.1%)、肌肉疼痛(38.3%)，寒战(31.9%)、关节痛(23.6%)、发热(14.2%)。美国食品药品管理局针对BNT162b2的评估文件中显示[28]，疫苗的严重不良事件发生率介于0.0%～4.6%，接种第2剂后发生频率高于第1剂后；且年龄<55岁受试者发生率(≤4.6%)高于年龄>55岁受试者(≤2.8%)。全部入组43 448例受试者中共有6例死亡，其中疫苗组2例，安慰药组4例，均被证实与试验无关。此外，可能有关的严重不良事件还包括：64例疫苗接种者和6例安慰药接种者发生了注射部位对侧腋窝淋巴结肿大，平均持续时间约为10 d；4例疫苗接种者发生了贝尔氏麻痹症。最终经过美国食品药品管理局的评定，与BNT162b2接种有关的严重不良事件有2种，分别是肩部损伤和淋巴结肿大。

2.2莫德纳公司研制的 mRNA-1273 mRNA-1273由莫德纳公司和美国国家过敏和传染病研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases，NIAID)的疫苗研究中心联合开发。它是由LNP封装的mRNA疫苗，所包含的合成mRNA(单链，5'-capped)可以编码SARS-CoV-2的刺突蛋白(spike protein)。成品呈现为冷冻悬浮液的形式，温度-25～-15 ℃。

2.2.1有效性 mRNA-1273的Ⅲ期临床试验研究入组30 420例受试者。该试验按照1：1随机分组将受试者分为疫苗组及安慰药组，间隔28 d进行接种，最终有196例感染，疫苗组11例感染，安慰药组185例感染[29]。由此计算出疫苗保护效力为94.1%[95%CI(89.3，96.8)%]，在18～65岁人群中保护效力为95.6%，65岁以上人群保护效力为86.4%。此外，30例受试者感染为重症病例，都在安慰药组，即疫苗预防重症的保护效力为100%。

2.2.2安全性 与美国辉瑞公司和德国生物公司联合开发的BNT162b2相比，mRNA-1273接种后局部不良反应和全身性反应发生频率较高，但多数为轻至中度[29]。最常见的不良反应是注射部位疼痛(91.6%)、疲劳(68.5%)、头痛(63.0%)、肌肉疼痛(59.6%)、关节疼痛(44.8%)和寒战(43.4%)。此外，在临床关注的不良事件中，疫苗组与安慰药组分别有173例受试者(1.14%)和95例受试者(0.63%)出现淋巴结肿大；同时，在试验随访期，发生贝尔氏麻痹症4例，其中疫苗组3例，安慰药组1例。严重不良反应发生率介于0.2%～9.7%，第2剂之后发生率更高，在65岁以上人群中相对较低。截至2020年12月3日，受试者死亡13例，其中疫苗组6例，安慰药组7例。

表2 mRNA疫苗的保护效力

3 腺病毒载体疫苗

阿斯利康公司/牛津大学(AstraZeneca/University of Oxford)、强生公司旗下-杨森公司(Janssen)开展的是腺病毒载体疫苗的制备。根据是否具有复制能力，作为载体的腺病毒可分为复制型腺病毒(replication competent adenoviruses，RCAd)和复制缺陷型腺病毒(replication defective adenoviruses，RDAd)。两家公司都采用复制缺陷型腺病毒载体，它保留腺病毒的感染力及完整结构，但自我复制能力丧失，更为安全[31]。疫苗制备原理是利用基因工程技术将保护性抗原基因插入无毒害的腺病毒载体中，转染细胞后获得重组病毒，从而使机体产生相应的抗体。

3.1阿斯利康公司研制的 AZD1222 阿斯利康公司研制的新冠病毒疫苗也称为ChAdOx1-S(重组)，是一种重组复制缺陷型黑猩猩腺病毒载体疫苗，由阿斯利康公司和英国牛津大学联合开发。AZD1222属于单价疫苗，其腺病毒载体ChAdOx1编码了SARS-CoV-2表面的S糖蛋白。

3.1.1有效性 2021年3月25日，阿斯利康公司官方网站公布了涉及美国、秘鲁和智利的多中心随机双盲Ⅲ期临床试验中期分析结果[32]。研究招募32 449例受试者，按照2：1的比例随机分为AZD1222疫苗组和安慰药组，间隔4周进行两次给药。最终分析结果显示，疫苗功效在不同种族和年龄的受试者间均保持一致，对有症状COVID-19保护效力为76%，对重症COVID-19保护效力为100%，对>65岁受试者发生有症状COVID-19保护效力为85%[32]。此外，牛津大学还开展对英国变异株B.1.1.7的临床试验，发现AZD1222对非B.1.1.7株的保护效力为81.5%；对B.1.1.7株的保护效力为70.4%[33]。目前为止，阿斯利康公司关于AZD1222的III临床试验研究仅公布了中期分析结果，其整体保护效力还需要科研人员整合多中心的数据得出最终结论。

3.1.2安全性 在获得欧盟紧急许可使用证后，阿斯利康公司研制的COVID-19疫苗AZD1222被指出具有潜在导致血栓和血小板减少风险，引起巨大社会反响。SCHULTZ等[34]报道，在挪威接种AZD1222的13万例接种者中，5例在接种第1剂7～10 d后出现血栓形成情况。5例患者均为32～54岁医护人员，接种后出现血小板因子4-阴离子复合物(PF4-polynion)抗体，通常该现象发生于注射肝素后，而5例患者先前均未接受过肝素治疗。GREINACHER等[35]报道德国有11例患者在AZD12225接种16 d后出现血栓事件，包括脑静脉血栓、内脏静脉血栓、肺栓塞、其他血栓等；最终11例患者中死亡6例，弥漫性血管内凝血5例。SCULLY等[36]也报道英国有23例接种第1剂AZD1222的6～24 d后出现血栓形成和血小板减少的情况。随着相关事件持续报道，有研究者建议将这类情况称为疫苗相关免疫性血栓性血小板减少症[34]，这也提示着该载体疫苗可能引起十分罕见的特殊自身抗体产生和血栓发生。

3.2.1有效性 强生公司研制的疫苗Ad26.COV2.S的Ⅲ期临床试验研究于2020年9月21日开始入组，按照1：1将受试者分为单剂量疫苗组和安慰药组，39 321例受试者接种Ad26.COV2.S或安慰药[38]。数据结果显示，Ad26.COV.S在接种14 d后预防中重度COVID-19保护效力为66.9%[95%CI(59.0，73.4)%]，接种28d后保护效力为66.1%[95%CI(55.0，74.8)%]。对于危重症COVID-19病例，Ad26.COV2.S保护效力更好，接种14 d后保护效力为76.7%[95%CI(54.6，89.1)%]，接种28 d后保护效力为85.4%[95%CI(54.2，95.9)%]。即使是对于南非变异株B.1.135，Ad26.COV2.S在接种后的14 d和28 d后对中重度COVID-19保护效力仍达到52.0%和64.9%；对危重症COVID-19保护效力分别达到73.1%和81.7%。以上数据充分显示出Ad26.COV2.S有效性良好，尤其是对于危重症COVID-19呈现出更出色的保护效力。

3.2.2安全性 Ad26.COV2.S的Ⅲ期临床试验数据显示，Ad26.COV2.S组不良反应率较安慰药组高，普遍为轻、中度反应，且持续时间较为短暂[38]。最常见的局部不良反应是注射部位疼痛(48.6%)，常见的全身不良反应分别是头痛(38.9%)、疲劳(38.2%)、肌肉疼痛(33.2%)和恶心(14.2%)。除去COVID-19相关的严重不良事件，疫苗组严重不良事件发生率为0.4%(83/21 895)，安慰药组为0.4%(96/21 888)。

值得注意的是，静脉血栓栓塞事件发生频率在两组之间不均衡(疫苗组11例和安慰药组3例)，其原因尚未知，但大多数受试者都有潜在基础疾病和可能致血栓的危险因素[38]。美国内布拉斯加大学医学中心报道了1例48岁白人女性接种强生Ad26.COV2.S的 14 d后发生相关血小板减少性血栓[39]，其腹部和骨盆CT显示广泛的内脏静脉血栓形成，头颅CT显示脑静脉窦血栓形成并累及右侧横窦和直窦，患者PF4-poluanion抗体显示强阳性。此外，美国疾病预防控制中心也公布12例接种强生公司研制的Ad26.COV2.S后脑静脉窦血栓形成血小板减少病例[40]。12例患者均为女性，年龄19～60岁，7例患者至少有1项脑静脉窦血栓形成血小板减少危险因素。所有患者接种Ad26.COV2.S后6～15 d出现症状，11例患者表现出头痛，1例患者最初表现为背痛，随后发展为头痛；12例患者中，7例发生颅内出血，8例发生非CVST血栓形成；所有患者均未接受过肝素治疗，但11例患者肝素-血小板因子4(PF4)抗体阳性。截至2021年4月21日，3例患者死亡。上述报道提示Ad26.COV2.S与脑静脉窦血栓形成血小板减少之间存在潜在关系，需要开展进一步调查。

此外，在Ⅲ期临床试验中，疫苗组报道3例死亡，均与试验无关；安慰药组报道16例死亡，5例与COVID-19相关，11例与试验无关。

3.3Gamaleya公司研制的Sputnik V 由俄罗斯Gamaleya公司(The Gamaleya National Center)开发和生产的COVID-19疫苗，被命名为“人造卫星5号”(Sputnik V)，这也是世界上第一颗人造卫星的名字。Sputnik V是一款以普通感冒病毒为原型的“异源启动-增强”(heterologous prime-boost)疫苗，第1剂和第2剂选用2种不同的腺病毒载体(rAd26和rAd5)，间隔21 d分别注射。若使用相同的腺病毒进行2剂注射可能导致人体对载体产生免疫反应，并在第2剂注射时摧毁载体，而2个不同的腺病毒载体减少了这种可能性。因此，异源启动-加强免疫(heterologous prime-boost immunization)方案被认为是一种可能从现有疫苗中获取更大反应的方法[41]。

3.3.1有效性 Sputnik V的Ⅲ期临床试验研究于2020年9月7日—11月24日招募受试者21 977例，按照3：1的比例分为Sputnik V疫苗组(n=16 501)和安慰药组(n=5476)。受试者间隔21 d接种2剂Sputnik V或安慰药，在接种第1剂21 d后受试者数据用于评估疫苗防护能力[42]。最终19 866例接种2剂疫苗或安慰药的受试者被纳入分析，结果显示，共有78例受试者感染COVID-19，其中Sputnik V疫苗组(n=14 969)16例，安慰药组(n=4902)62例，由此得出Sputnik V保护效力为91.4%；20例中重度COVID-19患者均来自安慰药组，意味着Sputnik V预防中重度COVID-19的保护效力为100%。进行年龄分层分析后显示，Sputnik V在>60岁老年人中保护效力达到91.8%。

3.3.2安全性 与阿斯利康公司、强生公司研制的疫苗比较，Sputnik V在安全性方面表现更为出色。Ⅲ期临床试验数据表明该疫苗整体安全性良好，目前尚无血栓等严重不良事件的报告，最常见的不良反应是流行性感冒(流感)样症状和注射部位疼痛。研究期间出现受试者死亡4例(其中疫苗组3例，安慰药组1例)，经评定也均与疫苗接种无关[42]。

3.4腺病毒载体疫苗小结 病毒作为外来物质本身就可以激发免疫反应，故采用腺病毒作为载体的疫苗无需添加佐剂即可诱发特异性免疫和细胞免疫。此类型疫苗具有反应免疫力强、接种方便等优点，能够有效降低感染后出现症状的概率，同时也能大幅度降低重症率和死亡率。当前，引发各界热议的血栓事件，一旦出现便可能危及生命，但其属于罕见严重不良事件，发生的可能性较低。且相比其他疫苗，腺病毒疫苗价格实惠、存储方便，选择该类疫苗对于多数第三世界国家而言往往收益大于风险。见表3。

表3 腺病毒载体疫苗的保护效力

4 蛋白亚单位疫苗

蛋白亚单位疫苗是通过基因工程手段，将所研究病毒的目的抗原基因构建在某种表达载体上。构建完成的表达蛋白载体被转化到酵母、细菌、昆虫细胞、哺乳动物中，在一定诱导条件下表达出大量的抗原蛋白，蛋白纯化后便可进行相应的疫苗制备[2]。

4.1美国生物技术公司Novavax研制的NVX-CoV2373 NVX-CoV2373是一种重组刺突蛋白(S蛋白)纳米颗粒疫苗。该疫苗改造了S蛋白的S1与S2段基因序列，利用重组纳米颗粒技术生成与新冠病毒S蛋白结构相近但不具有复制力的抗原蛋白，同时含有 Novavax专有基于皂苷的Matrix-MTM佐剂。

4.1.1有效性 NVX-CoV2373在英国开展的Ⅲ期临床试验共招募超过15 000例19～84岁受试者，其中有27%受试者年龄≥65岁[43]。研究结果显示：在完成2剂接种7 d后，共有106例经聚合酶链反应(polymerase chain reaction，PCR)确诊为阳性(疫苗组10例，安慰药组96例)。经分析，NVX-CoV2373疫苗对于野生型SAR-CoV-2的保护效力为96.4%[95%CI(73.8，99.5)%]；对于英国变异株B.1.1.7的保护效力为86.3%[95%CI(71.3，93.5)%]；对于重症的保护效力为100%。综合而言该疫苗整体保护效力为89.7%[95%CI(71.8，93.5)%]；接种第1剂14 d后的整体保护效力为83.4%[95%CI(73.6，89.5)%]。

除了开展关于英国变异株的临床试验研究，Novavax还在南非开展一项较小规模的南非变异株的Ⅱb期临床试验。该试验特别纳入人类免疫缺陷病毒(HIV)感染患者，队列1为2665例健康成年受试者，队列2为240例HIV感染患者，主要测试在南非变异株B.1.351广泛流行的情况下NVX-CoV2373的保护效力[43]。对NVX-CoV2373疫苗效力的分析结果显示，疫苗组51例PCR检测确诊阳性，安慰药组96例阳性，NVX-CoV2373针对南非变异株B.1.351总体保护效力为48.6%[95%CI(28.4，63.1)%]；接种第1剂14 d后的整体保护效力为42.7%[95%CI(28.4，63.1)%]；经分层分析，NVX-CoV2373对HIV阴性队列人群的保护效力为55.4%[95%CI(35.9，68.9)%]。

4.1.2安全性 英国和南非临床试验中，NVX-CoV2373表现出良好的耐受性和安全性，不良事件较少，以注射部分疼痛和压痛最常见，持续时间均较短。但该临床试验研究仅为短期随访结果，长期安全性还需研究人员进行跟踪监测。

4.2蛋白亚单位疫苗小结 蛋白亚单位疫苗依靠具有快速繁殖能力的细菌、酵母等生物载体作为蛋白抗原“生产基地”，产能高，适于快速的商业生产[2]。它使用的仅是病毒蛋白的部分片段，故其安全性也较高，有很大的商业开发空间。就目前国际上新型冠状病毒疫苗的研发上市速度而言，NVX-CoV2373处在相对落后的位置，但该疫苗对病毒原始毒株保护效力高达96.4%，对变异株的保护效力表现得也很出色，其有效性和安全性被广泛期待。见表4。

表4 新型冠状病毒疫苗的安全性

5 结束语

Ⅲ期临床试验为疫苗的有效性及安全性评价给出初步结论，本文中8款疫苗保护效力均高于WHO给定的50%保护效力要求，且不良反应表现多是轻至中度，在3～5 d内均可自行缓解。而真实世界研究的纳入，则将这份答案进一步完善。来自真实世界的数据其研究对象往往采用较少的排除条件，纳入人群的代表性和研究结果的外部真实性相对更好，它为疫苗评估提供了更全面的信息，包括保护接种者的效力、安全性及对变异株的保护效力等。尽管如此，鉴于新冠病毒疫苗信息具有高度动态性，相关研究进展还需跟进。同时，在多重因素的影响下，新冠病毒不断产生新的变异株，也要求科研人员针对变异株开展更全面的研究，验证疫苗保护效力。

综合而言，8款新冠病毒疫苗均有其优势和局限性。但不管选择哪一款疫苗，完整的疫苗接种会在一定程度上预防新冠病毒的感染，大大降低病毒在人群之间的传播概率。由于不存在100%有效的疫苗，接种疫苗并不意味着完全免于感染，人们不应该忽视疫苗接种以外的公共卫生措施。