肾功能亢进患者使用美罗培南治疗非脱羧勒克菌感染的药学监护

肖金宝，翟丽杰，张新茹，柴劲，付秀娟， 肖芳

(吉林大学第二医院药学部，长春 130000)

肾脏代谢是药物排泄的主要途径。肾功能异常对药物代谢的影响是确定给药剂量时需考虑的重要因素。近年来，肾功能亢进(augmented renalclearance，ARC)对药物治疗效果产生的影响开始引起关注。ARC表现为肾功能增强，肌酐清除率增加，大于130 mL·min-1·(1.73 m2)-1[1]，在重症患者中发生概率大[2]。美罗培南是一种广谱的碳青酶烯类抗菌药物，对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活性，用于治疗多重耐药菌引起的感染。它是时间依赖性抗菌药物，清除半衰期>最小抑菌浓度时间(%T>MIC)，存在抗菌后效应(postantibiotic effect，PAE)，药动学/药效学理论及蒙特卡洛模拟法证实，对于时间依赖性抗菌药物，延长每次给药时间可以使得%T>MIC，提高抗菌效果[3]。因此临床应用该类药物时理论上可适当延长药物给药间隔时间，采取每日2或3次的给药方案。本文中该患者存在ARC，由于肾脏清除增加，在治疗非脱羧勒克菌中美罗培南使用常规剂量无法达到治疗目标，因此该ARC患者需要调整美罗培南的给药剂量[4]。美罗培南大剂量、长疗程和高血药浓度会增加不良反应的发生概率，因此，针对该患者应密切监护临床情况，可通过血药浓度监测[5]确定治疗的有效性及降低其发生不良反应。

1 病例概况

2 主要治疗经过

手术后第1天患者体温38.5 ℃，饮食、睡眠差，肾功能：肌酐55 μmol·L-1，尿素氮5.69 mmol·L-1，停用克林霉素。2018年10月21日患者体温38.8 ℃，咳嗽咯痰，睡眠尚可，饮食差，切口处红、肿痛、皮温高并有少量渗液，用70%乙醇擦去切口表面渗出液，用拭子深入溃疡基底部取分泌物培养。肾功能：肌酐52 μmol·L-1，尿素氮4.94 mmol·L-1。2018年10月24日患者体温38.9 ℃，咳嗽咯痰，切口肿痛、皮温高并有血性渗液，切口边缘皮肤暗红。血常规：白细胞计数17.5×109·L-1，中性粒细胞百分比92.1%，血红蛋白106 g·L-1；肾功能：肌酐 51 μmol·L-1，尿素氮6.61 mmol·L-1。C-反应蛋白83.50 mg·L-1，红细胞沉降率62 mm·min-1，降钙素原0.042 8 ng·mL-1。切口分泌物细菌培养出非脱羧勒克菌，药敏试验结果头孢曲松(耐药)、头孢替坦(耐药)、左氧氟沙星(耐药)、环丙沙星(耐药)、美罗培南(敏感，MIC=1 mg·L-1)、头孢吡肟(敏感)。手足外科请临床药师会诊。临床药师建议使用美罗培南1 g，q8h抗感染治疗，并监测美罗培南血药浓度，密切监测肾功能。2018年10月27日患者体温39.1 ℃，咳嗽咯痰，饮食量少，切口肿痛、皮温高并有血性伴脓性分泌物分泌，血常规：白细胞计数18.1×109·L-1，中性粒细胞百分比93.1%，血红蛋白103 g·L-1；肾功能：肌酐52 μmol·L-1，尿素氮6.18 mmol·L-1。C-反应蛋白90.20 mg·L-1，红细胞沉降率79 mm·min-1，降钙素原1.341 7 ng·mL-1。美罗培南血药浓度：谷浓度0.10 μg·mL-1，当MIC=1 mg·L-1时，%T>MIC为79.5%，当 MIC=2 mg·L-1时，%T>MIC为62.5%。峰浓度3.00 μg·mL-1，当 MIC=4 mg·L-1时，%T>MIC为0%，当 MIC=8 mg·L-1时，%T>MIC为0%。临床药师根据血药浓度监测结果，建议增加给药量，抗菌药物调整为美罗培南2.0 g，q8h。2018年10月30日患者体温37.8 ℃，切口肿痛好转，少量分泌物渗出，血常规：白细胞计数12.1×109·L-1，中性粒细胞百分比81.9%，肾功能：肌酐63.0 μmol·L-1，尿素氮7.33 mmol·L-1。C-反应蛋白40.20 mg·L-1，红细胞沉降率32 mm·min-1，降钙素原0.879 5 ng·mL-1。美罗培南谷浓度：14.9 μg·mL-1，当MIC=1 mg·L-1时，%T>MIC为88.75%，当MIC=2 mg·L-1时，%T>MIC为83.75%。峰浓度24.4 μg·mL-1，当MIC=4 mg·L-1时，%T>MIC为80.0%，当 MIC=8 mg·L-1时，%T>MIC为76.88%，药物浓度达标，无需调整剂量。2018年11月2日患者一般状态尚可，无咳嗽咯痰，体温36.5 ℃，血常规：白细胞计数10.1×109·L-1，中性粒细胞百分比76.3%，C-反应蛋白20.61 mg·L-1，红细胞沉降率28 mm·min-1，降钙素原0.026 3 ng·mL-1。伤口好转，干燥，无分泌物渗出。2018年11月5日患者一般状态尚可，无咳嗽、咯痰，体温、血常规转为正常，伤口好转，干燥，无分泌物渗出。

3 讨论

3.1感染的致病菌 非脱羧勒克菌为革兰阴性菌，动力阳性，其形态和生化特性与大肠埃希菌极其相似，能从患者血流、粪便、尿、痰、伤口分泌物及腹膜透析液中分离。近年来临床上对此菌致病的报道日趋增多，多数菌株分离自血液标本。吴尧兰[6]从腹膜透析液中分离出1例非脱羧勒克菌。陈燕等[7]从血培养中分离出1例对头孢曲松、氨苄西林、环丙沙星、头孢唑林均耐药非脱羧勒克菌。俞凤等[8]从泌尿外科1例患者中段尿标本中分离1株产NDM-1型碳青霉烯酶非脱羧勒克菌。文献[9]报道腹泻患者培养出非脱羧勒克菌对庆大霉素、头孢他啶耐药率均为87.5%，对复方磺胺甲唑耐药率为75%，对氯霉素耐药率为12.5%。我国近几年分离出耐药的非脱羧勒克菌逐渐增加，这更加值得临床重视，在治疗过程中应根据药敏试验结果筛选合理的抗菌药物，严格控制治疗疗程，避免不必要的联合用药，以免耐药菌的产生。有报道该菌除能引起散发感染外，还能引起食物中毒，出现感染聚集性事件[10]。该菌属于条件致病菌，临床上很少引起注意，因其可以引起败血症、伤口感染等，在临床治疗中需重视。

3.2抗感染的治疗分析 该患者培养出的非脱羧勒克菌头孢曲松(耐药)、头孢替坦(耐药)，左氧氟沙星(耐药)、环丙沙星(耐药)、美罗培南(敏感)、头孢吡肟(敏感)。头孢曲松与头孢替坦药敏结果均耐药，可能为高产AmpC酶，对所有青霉素类、头孢菌素类和氨曲南及头霉素均耐药，并且该患者既往有支气管扩张病史多年，因支气管扩张合并感染多次反复入院治疗史，支气管扩张主要的病原菌为铜绿假单胞菌，针对以上2种致病菌常规可选用碳青霉烯类或第4代头孢菌素，但该患者青霉素类、头孢菌素类过敏，曾使用阿莫西林出现皮疹、瘙痒、心悸、呼吸困难。选用碳青霉烯类美罗培南可有效覆盖上述病原菌。患者入院肌酐清除率为149.14 mL·min-1，手术后第1天162.68 mL·min-1，考虑存在ARC，并在入院前就存在，且该患者体质量86 kg，体质量指数30.47 kg·(m2)-1，为1度肥胖，因此初始给药剂量给予1 g，q8h。该给药方案抗感染治疗4 d，该患者仍持续发热，切口情况及实验室结果较前比较无明显改善，且血药浓度低，抗感染效果不佳。2018年10月21—30日，肌酐清除率142.02～175.45 mL·min-1，均>130 mL·min-1。β-内酰胺类抗菌药物的%T>MIC至少应到达40%～50%才能表现出最佳的杀菌效果。因此，此类抗菌药物通常需要通过增加给药次数或延长滴注时间来增加%T>MIC，以达到更佳的治疗效果。CARLIER等[11]研究了美罗培南延长输注时间(负荷剂量1 g，30 min输注完毕，维持剂量1 g，输注时间3 h，q8h)能否能成为 ARC 患者的抗感染给药方案。研究结果表明，延长输注时间并不能提高美罗培南的血药浓度。多利培南在重症患者中的药动学研究表明，ARC患者同样需要更大的给药剂量[12](证据质量等级低)。DRUST等[13]发现肌酐清除率>120 mL·min-1的重症监护室患者中有2/3的患者需要更大剂量的美罗培南(8 g·d-1)才能达到有效血药浓度(证据质量等级中)。该患者非重症监护室患者，可给予美罗培南2 g，q8h静脉滴注抗感染治疗[14]，如治疗效果不佳再考虑增加给药剂量，避免大剂量使用增加不良反应的发生及产生耐碳青霉烯细菌。该患者使用美罗培南2 g，q8h治疗9 d，血药浓度在有效范围内，且患者体温、血常规、C-反应蛋白、降钙素原转为正常，伤口好转，干燥，无分泌物渗出，感染明显好转，证明该治疗方案有效。

3.3ARC发生的原因分析 ARC患者主要有以下几方面因素：年龄(<50岁)；男性；近期外伤史；疾病严重程度评分低。年纪轻是各种流行病学研究一致认为能可靠预测ARC的主要危险因素，该患者男性，年龄49岁，右足开放性外伤，具有发生 ARC的多项高危因素。对ARC危险因素的了解可增强临床对高危患者的警觉性。ARC根据肌酐清除率判定，肌酐值在普通人群中是评价患者肌酐清除率的可靠指标，特殊人群评价该指标时应谨慎考虑如肌肉量较低、瘫痪、儿童或其他其肌肉量发生改变的人群中。由于这些患者肌酐生成减少，会导致血肌酐测定假性偏低，而无法准确判断这些人群中ARC的存在。重症患者由于全身炎症反应、高代谢状态等生理病理变化，导致肾脏的血流量和心输出量增加，从而导致肾脏的清除能力增强，因此重症患者发生ARC风险较高[15]。

4 结束语

临床药师应对ARC具有高度敏感性，确认患者处于ARC状态，临床药师需提示医生考虑是否给予其经肾脏消除的药物，建议首选非经肾脏代谢和排泄的药物，如果结合患者临床情况仅可选择经肾脏代谢的药物，临床药师应密切监护患者用药情况，协助临床医生根据血药浓度监测结果和个体肾功能状态进行个体化调整用药剂量，有助于提高疗效，减少不良反应。