他克莫司缓释胶囊在儿童肾移植受者中的应用分析

丁晨光，丁小明，田普训，李杨，郑瑾，郭挺，张静，李潇，薛武军

（1. 西安交通大学第一附属医院肾脏病医院肾移植科，陕西 西安 710061；2.西安交通大学器官移植研究所，陕西 西安 710061）

肾移植是儿童终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）的首选肾脏替代治疗方式［1-3］。近20年来，随着新型免疫抑制剂的应用、手术技术的提高和围术期治疗方案的改进，儿童肾移植的预后得到了显著改善，使儿童受者的人、肾存活率显著上升［4-5］。儿童免疫系统不同于成人，细胞免疫防御功能更强，更易发生急性排斥反应，但免疫抑制药物可能引起严重不良反应。通过优化肾移植术后早期及维持期的免疫抑制剂使用方案，可以增加移植术后受者依从性，降低术后排斥反应和移植肾功能丧失等不良反应的出现。在过度免疫抑制和免疫抑制不足之间寻找平衡点是目前肾移植术后临床实践中移植医生的挑战。他克莫司作为肾移植术后免疫抑制剂的基石，能迅速达到治疗窗，并可以减少多毛症、齿龈增生、皮肤粗糙、生长迟滞等并发症，故在临床中较环孢素应用更为广泛［6-7］。近年来的研究表明，肾移植术后应用他克莫司缓释胶囊具有更为显著的疗效和安全性，可较好地避免肾移植术后药物性肾毒性等不良反应［7-9］。他克莫司缓释胶囊在儿童肾移植中的应用报道较少［8-9］，国内尚未见相关报道。本研究旨在回顾性分析儿童肾移植术后他克莫司缓释胶囊的应用情况和临床特点，为临床制定更为优化的免疫抑制方案奠定基础。

1 资料与方法

1.1 患者筛选标准：回顾性分析西安交通大学第一附属医院2014年4月1日— 2020年3月31日期间儿童肾移植受者的资料，并依据相关纳入/排除标准，共筛选出符合标准的儿童肾移植受者22例进行分析，随访时间1年。

纳入标准：① 本院2014年4月1日— 2020年3月31日行首次儿童肾移植的受者；② 年龄≤16岁，性别不限；③ 供受体ABO血型相同；④ 供受体均无乙肝、丙肝、梅毒等传染性疾病史；⑤ 所有供体器官分配均由中国人体器官分配与共享系统完成；⑥ 儿童肾移植受者随访资料完整，所有受者初始均口服他克莫司或他克莫司缓释胶囊，因不同原因将他克莫司转换为他克莫司缓释胶囊的受者；⑦ 肾移植手术均通过我院伦理委员会，本研究符合赫尔辛基宣言和相关伦理，获我院伦理委员会批准（XJTU1AF2021LSL-008）。

排除标准：① 围术期死亡、切肾受者；② 由他克莫司转换为环孢素A或西罗莫司后再转换为他克莫司缓释胶囊的受者；③ 活体肾移植受者；④ 随访资料不全受者。

1.2 一般资料：最终纳入受者22例，其中男性14例，女性8例，平均年龄10.6（5.5～16）岁，平均体重43.2 （19.3～68） kg，平均男性身高136 cm（89～172）cm，平均女性身高123（82～163）cm。原发疾病为：慢性肾小球肾炎7例，肾病综合征3例，Alport综合征3例，先天性肾发育不良2例，急进性肾炎2例，梗阻性肾病2例，IgA肾病1例，药物中毒1例，不明原因1例。16例术前采用血液透析，6例采用腹膜透析，透析时间6个月～8年，平均2.3年。所有受者的群体反应性抗体术前均为阴性，补体依赖的细胞毒性实验均为阴性，平均供、受者HLA位点错配数2.4 （1～5）个。

1.3 受者分组：根据服用他克莫司或他克莫司缓释胶囊的情况进行分组，初始口服他克莫司缓释胶囊的受者设为G1组（7例），初始口服他克莫司的受者在转换为他克莫司缓释胶囊后设为G2组（15例）。转换原因主要有家属要求（3例）、药物肾损害（4例）、血糖异常（3例）、医生原因（5例）。

1.4 免疫抑制剂方案：所有受者免疫诱导方案相同，术前及术后采用兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白（rabbit anti-human thymocyte immunoglobulin，rATG）和甲泼尼龙免疫诱导，受者术后采用他克莫司+吗替麦考酚酯或麦考酚钠+泼尼松三联免疫抑制剂方案。根据受者细胞色素P450 3A5基因型的多态性及受者体重来决定首次给药剂量。密切监测血他克莫司浓度，根据他克莫司浓度谷值及移植肾功能来适当调整免疫抑制剂的剂量。

1.5 他克莫司药物浓度个体内变异度（intrapatient variability，IPV）计 算 方 法：CV%＝（σ/μ）×100% （CV%为个体内血药浓度个体内变异度，σ为血药浓度与平均值差值，μ为血药浓度平均值）。

1.6 观察指标：他克莫司谷浓度及使用剂量、IPV，转换前后血清肌酐、血糖等。

1.7 统计学分析：SPSS 22.0软件进行统计学分析，连续正态分布资料以均数±标准差（±s）表示，组间均数比较采用单因素方差分析，配对资料比较用配对t检验，非正态分布数据以中位数表示，分类资料以%表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 他克莫司剂量和全血中谷浓度：入组时G1组他克莫司缓释胶囊剂量和G2组他克莫司剂量分别为（0.43±0.012）mg/（kg·d）和（0.39±0.042）mg/（kg·d）（P＜0.05），G1组 和G2组他克莫司谷浓度分别为（6.23 ± 0.92） ng/ml和（7.27 ± 1.73） ng/ml（P＜0.05），G2组转换后他克莫司谷浓度有降低，但统计学无差异，G2组转换后与G1组相比他克莫司谷浓度1周后逐渐趋于一致，G2转换后药物剂量及他克莫司谷浓度变化详见表1。

表1 他克莫司缓释胶囊剂量和谷浓度变化（±s）

表1 他克莫司缓释胶囊剂量和谷浓度变化（±s）

注：a表示入组时G1组与G2组比较有显著差异，P＜0.05；b表示G2组转换前与转换后比较有显著差异，P＜0.05。

随访时间点 他克莫司剂量〔mg/（kg·d）〕 他克莫司谷浓度（ng/ml）G1组 G2组 G1组 G2组入组时 0.43 ± 0.012 0.39 ± 0.042a 6.23 ± 0.92 7.27 ± 1.73a 1周 0.43 ± 0.013 0.47 ± 0.042b 6.31 ± 0.87 7.12 ± 1.07 4周 0.42 ± 0.021 0.46 ± 0.036b 6.82 ± 0.69 7.02 ± 0.69 8周 0.42 ± 0.018 0.44 ± 0.035b 7.12 ± 0.52 7.07 ± 1.02 12周 0.41 ± 0.023 0.41 ± 0.022 6.22 ± 0.82 6.53 ± 0.95 24周 0.36 ± 0.025 0.39 ± 0.018 6.53 ± 0.71 6.36 ± 0.81 48周 0.35 ± 0.022 0.36 ± 0.019 6.03 ± 0.58 6.12 ± 0.78b

2.2 他克莫司药物浓度个体内变异度：G1组和G2组转换前IPV分别为7.6 %（2.3%～11.2%）和13.6 %（3.6%～23.4%）（P＜0.05），G2组转换后8周IPV 8.2 %（3.1%～13.6%），较转换前显著降低（P＜0.05），之后趋于稳定，详见表2。

表2 他克莫司药物浓度个体内变异度变化

2.3 移植肾功能：G1组和G2组转换前血肌酐基线值为（90.7±19.6）μmol/L和（112.3±32.2） μmol/L（P＜0.05），G2组转换后肾功血肌酐有下降趋势，第8周时肾功血肌酐（92.3±12.2）μmol/L较转换时有统计学差异（P＜0.05），详见表3。

表3 移植肾功能变化（±s）

表3 移植肾功能变化（±s）

注：a表示入组时G1组与G2组比较有显著差异，P＜0.05，b表示G2组转换前与转换后比较有显著差异，P＜0.05。

随访时间点 血肌酐（μmol/L）G1组 G2组入组时 90.7 ± 9.6 112.3 ± 32.2a 1周 91.4 ± 8.3 110.6 ± 22.7 4周 89.2 ± 6.7 114.5 ± 25.4 8周 93.4 ± 9.2 92.3 ± 12.2b 12周 91.6 ± 10.6 98.5 ± 18.2 24周 88.7 ± 8.2 96.8 ± 17.9 48周 85.4 ± 7.6 88.3 ± 12.7b

2.4 空腹血糖水平：G1组和G2组空腹血糖值比较差异无统计学意义（P＞0.05），G2组转换前后空腹血糖值有下降趋势，但差异无统计学意义（P＞0.05），详见表4。因血糖异常转换的3例患者血糖水平在未应用降糖药物的情况下降至正常。

表4 空腹血糖变化（±s）

表4 空腹血糖变化（±s）

注：a表示入组时G1组与G2组比较有显著差异，P＜0.05，b表示G2组转换前与转换后比较有显著差异，P＜0.05。

随访时间点 血糖（mmol/L）G1组 G2组入组时 5.4 ± 1.22 5.7 ± 1.62 1周 5.3 ± 1.16 5.5 ± 1.41 4周 5.4 ± 1.52 5.3 ± 1.63 8周 5.2 ± 0.92 5.7 ± 0.92 12周 5.7 ± 0.71 5.4 ± 0.77 24周 5.1 ± 0.72 5.5 ± 0.52 48周 5.4 ± 0.86 5.6 ± 0.96

2.5 并发症及不良反应：判定为与治疗可能有关、很可能有关、肯定有关的不良事件定义为药物不良反应。G1共有19例次出现不良事件，包括轻度 15例次 ，中度3例次，重度1例次（移植肾动脉狭窄），其中系统器官有胃肠系统疾病8例次，感染类疾病7例次，缘于各类检查引起的4例次，其中属于药物不良反应相关的有5例次。G2组共有42例次出现不良事件，包括轻度33例次，中度8例次，重度1例次（急性排斥反应），其中系统器官有胃肠系统疾病26例次，感染类疾病10例次，缘于各类检查引起的6例次，其中属于药物不良反应相关的有9例次。大多数不良事件未经特殊处理而缓解，部分经对症治疗或调整药物剂量后缓解。

3 讨 论

以他克莫司为基础的免疫抑制方案已经成为移植后一线基础用药方案，它属于狭窄治疗指数药物，如何维持合理稳定的血药浓度，使受者治疗的获益／风险比最大化是临床医生关注的问题，近年来，他克莫司缓释胶囊血药浓度的稳定性和改善受者依从性，逐渐成为器官移植患者免疫抑制剂的重要选择。多项研究也积极探索了他克莫司缓释胶囊稳定的血药浓度带来的临床获益［7-10］。但在儿童肾移植受者中的研究较少［8-9］，国内未见相关报道。

本研究回顾分析本中心初始应用他克莫司缓释胶囊和他克莫司转换为他克莫司缓释胶囊的22例随访的儿童肾移植受者。发现他克莫司药物剂量在初始应用他克莫司缓释胶囊的受者较由他克莫司转换为他克莫司缓释胶囊的受者高，转换后两组他克莫司缓释胶囊剂量和谷浓度在第8周后逐渐趋于一致。这与我们按照1：1.2的比例进行转换有一定的相关性，这主要是基于儿童的他克莫司代谢特点［9-12］和国外的前期研究结果［13-14］，儿童回肠短，且吸收面积小，体内药物分布容积又较成人大，肝细胞色素P450酶代谢活跃，药物代谢与清除率高。从本研究看我们按照1：1.2的比例进行转换是安全有效的，首先，保证了他克莫司的谷浓度的有效范围，转换治疗后他克莫司谷浓度下降了3.4%，平稳度过了转换治疗期，他克莫司药物浓度的个体变异度逐渐下降，第8周时已显著下降（8.2%），转换治疗组他克莫司缓释胶囊剂量在第8周后逐渐与初始应用组趋于一致；其次，转换治疗后受者的血肌酐水平逐渐下降，其中4例因肾功损害转换的受者血肌酐水平逐渐降至正常，血糖水平整体无显著变化，但3例因血糖异常转换治疗的患者，血糖水平在第12周时基本恢复正常；最后，初始应用组和转换治疗组在48周的随访时间里并发症及不良反应类似，转换治疗组1例发生急性排斥反应，经多克隆抗体治疗后逆转，初始应用组1例发生了移植肾动脉狭窄，给予介入治疗下球囊扩张术后，肾功能恢复良好。

目前，儿童移植物的短期存活率已经有了显著提高，但移植物的长期存活问题仍是儿童肾移植的未来研究重点。我们需要更好的免疫抑制方案，以提高儿童移植肾长期存活率、降低慢性排斥反应发生率和避免免疫抑制的并发症［15］。只有提高移植物长期存活率，才能避免儿童受者二次移植或者回归血液透析治疗。本研究的结果为儿童的免疫抑制剂方案的选择提供了参考。

总之，本研究表明在儿童肾移植受者中他克莫司缓释胶囊具有与他克莫司相同的安全性和有效性，在控制血糖、降低药物浓度个体变异度、改善肾脏功能等方面具有独特的优势，在肾移植术后进行他克莫司向他克莫司缓释剂型转换按照1：1.2的比例进行是安全可行的。