25例儿童肝移植病例回顾及分析

李天翔，孙延东，李志强，刘单，滕大洪，吴斌，刘虹，李新强，蔡金贞（青岛大学附属医院器官移植中心，山东 青岛 266000）

肝移植已经成为治疗终末期肝病的一种有效的治疗方法［1］，经过近30年的不断努力，我国的成人肝移植技术已经较为成熟，达到了先进国家水平［2］。在此基础上，为适应国内儿童终末期肝病的救治需要，越来越多的肝移植中心把儿童肝移植作为下一个技术突破的方向，并获得了较好的发展。本文通过系统性回顾青岛大学附属医院器官移植中心2016年1月— 2021年1月25例儿童肝移植患者临床资料，探讨小儿肝移植手术方式、围术期管理对患者临床结局的影响，以期为进一步提高小儿肝移植综合管理策略提供思路。本研究通过青岛大学附属医院医学伦理委员会批准（QYFYWZLL26379）。

1 资料与方法

1.1 患者资料：25例患者中，男性11例，女性14例，术前肝功能CHILD分级A级6例，B级14例，C级5例，供肝方式为亲体捐献（4例）、公民逝世后器官捐献（donation after cardiac death，DCD）20例以及非同种代谢病废弃肝脏（1例），手术方式为背驮式（16例）、经典原位（8例）以及多米诺原位辅助（1例）。具体资料见表1、2、3。以上数据随访截止至2021年2月。

表1 术前患者基本情况

1.2 手术方式：年龄较小的移植受体（＜2岁）取肋缘下弧形切口，年龄较大受体（＞2岁）取“人”字形切口， 多米诺手术供受者同期行手术。活体供者根据受体情况，取上腹部反“L”切口或上腹部正中切口，获取左半肝或左外叶。DCD劈离供肝选择在体劈离，经胆囊管逆行造影后确定劈离平面，劈离肝实质后保留左肝管、左肝动脉以及门静脉左支，全肝获取后台下再次分配血管以及胆管。根据供体移植物下腔静脉分配情况，背驮或分配下腔静脉移植物经典原位植入，未分配下腔静脉侧移植物行背驮式植入。多米诺手术供肝者为亲体肝移植受者废弃肝脏，多米诺左半肝供体供肝在体获取左半肝，多米诺受体先行左半肝切除后，再行供体供肝植入。

1.3 术中免疫诱导及抗感染方案：所有受体术中均采用巴利昔单抗10 mg +甲强龙10 mg/kg诱导方案执行，术中给予广谱抗菌药物2次，若DCD供者血培养以及灌注液培养阳性，则根据培养结果追加抗菌药物进行预防。

1.4 术后处理及免疫方案：术后常规给予抗感染治疗，使用广谱抗菌药物7～14 d，若供者血培养以及灌注液培养结果为阳性，则针对药敏结果调整用药，对高危患儿或DCD供肝患儿给予预防性抗真菌治疗。

表2 术前患者基本情况

术后1周每天行超声监测肝脏、下腔静脉血流，并根据血流情况，及时调整抗凝方案。

25例儿童均应用他克莫司+麦考酚酯+激素免疫抑制方案，他克莫司浓度维持在8～10 ng/ml为宜，霉酚酸酯类药物从125 mg，一天2次起用。若白细胞＜3×109/L，则考虑停用霉酚酸酯类药物。术后早期大剂量激素静脉滴注， 术后第1天为5 mg /（kg·d），每天减量，5～7 d减量至1 mg/（kg·d），后改为4 mg口服维持6个月再行调整。术后第4天追加巴利昔单抗10 mg一次。

2 结 果

本组25例患儿中，12例患者供者为成人公民逝世后器官捐献，类型为DCD，手术方式为DCD劈离式肝移植，4例为亲体部分肝移植，8例为儿童DCD全肝移植，1例为多米诺原位辅助肝移植；手术时间310～845 min，平均（490.3±141.5） min，胆道闭锁的患儿为11例，其中7例在行肝移植手术前已行葛西手术，平均手术时间为（555±132） min，而未行葛西手术的4例患儿平均手术时间为（493±148）min，移植物与受体重量比（graft to recipicet weight ratio，GRWR）为0.67%～8.94%，平均（2.3±2.05）%。

表3 手术相关情况

本组25例患儿中，3例患儿术后2个月内死亡，门静脉狭窄2例，肝功能延迟恢复1例。

死亡患儿中，1例患儿术后1周出现肠漏行肠漏修补，后出现门静脉、肝动脉血栓，行手术取栓治疗后，门静脉肝动脉持续无血流，再次行肝移植术，术后2个月患者因重症感染死亡，1例患儿术后1个月并发巨细胞病毒感染肺炎死亡，1例患儿术后2个月因反复感染导致多器官功能衰竭死亡。

2例门静脉狭窄的患儿中，1例患儿于术后3 d行门静脉支架植入，多米诺原位辅助肝移植术后1周出现供肝门静脉反向血流，于介入下行供肝门静脉支架植入后，供肝血流恢复。

25例患儿术后2个月生存率为86.4%，1年生存率为86.4%，随访至2020年2月28日，22例存活患儿的移植物均恢复良好，免疫抑制剂药物浓度维持在稳定区间。

3 讨 论

目前认为，成人肝移植的主要适应证为各种原因所致肝硬化失代偿以及肝脏恶性肿瘤［3］，而儿童肝移植的适应证包括各种原因所致终末期肝病、胆道异常以及代谢性疾病，其中，胆道闭锁为最常见适应证［4-7］，而在本中心25例移植患儿中，胆道闭锁的患儿为11例，年龄5个月～2岁，其中7例在行肝移植手术前已行葛西手术，平均手术时间为555 min，而未行葛西手术的4例患儿平均手术时间为493 min，手术时间较行葛西手术者更短，本中心行肝移植手术最小月龄为5个月，体重为7 kg，我们认为行葛西手术后TBiL持续＞100 μmol/L，ALB＜30 g/L，伴有或不伴有脾功能亢进的患儿，则应尽快行肝移植评估，同时积极给予利胆、补充脂溶性维生素等对症处理，同时对于肝功正常，但反复胆管炎发作的患儿，如若抗菌药物效果欠佳，则也应行肝移植评估，较低月龄的患儿，体重较小，营养较差，会增加肝移植手术风险，葛西手术可为患儿的生长争取时间，为肝移植创造条件，但同时，与未进行葛西手术的患儿相比，已行葛西手术的患儿腹腔内黏连严重，手术操作难度加大，手术时间和出血量均较未行葛西手术患儿升高，我们认为葛西手术后患儿提供肝移植需要更多的技术规划，包括腹腔内黏连松解，肝门部解剖，旧有胆肠吻合口的拆除以及重新利用，葛西手术中预留足够长的Roux-Y肠袢可为肝移植提供较好的吻合基础，减少去除旧有肠袢，重做新Roux-Y吻合创伤，缩短手术时间，但较长的Roux-Y肠袢会提高反流性胆管炎可能［8］，同时，若患儿术前反复胆道感染，胆管炎发作，则对于旧有肠袢的应用需要极为慎重，拆除原有吻合口，重新行Rox-Y吻合更为恰当。本组11例患儿仅有1例患儿术后2个月死亡，其余10例患儿术后恢复良好，定期监测肝功、抗排斥药物浓度稳定。

相较于成人，儿童肝移植肝源紧缺的问题更加突出，目前儿童肝移植的术式主要包括经典原位、亲体肝移植和劈离式肝移植。为解决供肝短缺问题，1988年Rudolf Pichlmayr首创了劈离式肝移植，使一个供体供肝可以移植给一个儿童和一个成人患者。同年，Bioth和他的同事成功对2例成年患者进行了第1次完全左右半肝劈离手术［7］。在肝移植技术和器官捐献事业均发展成熟的欧美国家，劈离式肝移植已成为儿童肝移植的重要组成部分，而在本组25例患儿中，劈离式肝移植为11例，比例为47.8%，占比较高。开展劈离式肝移植的关键在于供者评估，目前，各中心对劈离供者的标准不尽相同［9］，目前国内认为合适的劈离供者应满足：供者的年龄要求小于50岁，对于儿童受者应尽量选择年轻供者；供体质量依据GRWR确定；BMI＜26 kg/m2，在获取器官前供者的血流动力学应尽可能稳定，无须血管活性药物维持或低剂量升压药维持；供肝的脂肪变性程度应小于10%，AST/ALT＜3倍正常上限，总胆红素＜2倍正常上限，GGT＜50 U/L；重症监护病房（intensive care unit，ICU）停留时间小于5 d；血钠浓度小于160 mmol/L；ABO血型相匹配，冷缺血时间＜10 h［10］。而在本中心实施的劈离式肝移植供者选择中，我们认为供者年龄要尽量年轻，年龄最高上限不超过45岁，肝功无明显异常，无明显感染。而在亲体肝移植中，完善的术前评估，劈离线的规划则是手术成功的关键，自2017年，本中心引入数字三维影像系统 （海信CAS系统） 评估肝脏体积，依托于此系统，对于亲体肝移植术前评估各肝段体积有了重要的指导意义。

遗传代谢性疾病患者接受肝移植后，由于其病肝的结构和功能完整，因此，该部分患者可成为多米诺肝移植的供者，并在一定程度上缓解肝源短缺的矛盾。目前，多米诺肝移植适应证是急性肝功能衰竭和遗传代谢性肝病。但有研究表明［11］，接受家族性淀粉样变多发性神经病（familial amyloid polyneuropathy，FAP）、原发性高草酸尿症（primary hyperoxaluria ，PH）等作为多米诺肝移植供者后，受体可在肝移植术后早期或晚期出现相关疾病的临床症状，同时，也有研究指出，枫糖尿病（maple syrup urine disease ，MSUD）、蛋白C缺乏症患者的肝脏可作为非同种代谢病的受体，而受体并未出现同种原发病［12］。本组1例多米诺原位辅助，受体为Najjar综合征，供肝为OTCD，受体术后1周胆红素降至正常，并且术后监测血氨无明显升高。由于多米诺肝移植供肝获取时，具有无热缺血时间、 冷缺血时间短、 缩短患者等待时间、 减少等待期死亡事件发生等优势，理论上可在一定程度上减少术后并发症的发生。本例患者术后1周出现供肝门静脉反向血流，行供肝门静脉支架植入后，供肝血流恢复。供肝和原有肝脏的门静脉呈竞争关系，对于供肝和原有肝脏门静脉流量的调控，是多米诺肝移植手术成功的关键。

随着儿童肝移植技术的提高及经验的积累，我国儿童肝移植的手术成功率及术后生存率均有明显提高，对于胆道闭锁的患儿，成熟的葛西手术为需要肝移植的患儿争取了成长以及等待肝源的时间，随着劈离式肝移植技术的不断完善，在一定程度上缓解了儿童肝移植供肝短缺的问题，同时，非同种代谢病之间的多米诺辅助肝移植术也可部分缓解代谢病患儿长时间等待的问题。提高围术期及术后的管理水平，可使得更多的儿童肝移植术后的患儿获得与正常儿童同样的生长机会。