肝移植治疗儿童胆道闭锁合并肝脏恶性肿瘤4例报告

徐敏，孙超，覃虹，韩潮， 张复波，杨洋，高伟（天津市第一中心医院儿童器官移植科，天津 300192）

肝移植（liver transplantation，LT）是目前治疗儿童终末期肝病的唯一有效方式，术后1、5 年生存率分别为91.1%和 86.3%［1］。儿童肝移植常见的疾病包括胆道闭锁（biliary atresia，BA）、代谢性疾病、肝脏恶性肿瘤等。BA是一种由肝外胆管梗阻所致的严重胆管疾病，在婴儿早期即可引起病理性黄疸和肝功能衰竭［2］。BA的发病率在地理上有所不同，发病率约为1/5000～1/18000［3］。BA经诊断后，应行肝门肠吻合术（Kasai手术），术中应去除肝门纤维块。如果不治疗，通常在1年内进展到终末期肝硬化［2］。在Kasai手术后，大约50%的BA患者会因为肝硬化在出生后2年内需行肝移植［2］。肝脏恶性肿瘤在儿童患者中较为罕见，以肝母细胞瘤（hepatoblastoma，HB）和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）为主［4］。HB是儿童最常见的原发性肝脏恶性肿瘤，约占所有儿童肝脏肿瘤的70%［4］。HB和HCC占所有儿童恶性肿瘤的0.5%～1.5%［5-6］。目前HB/HCC的主要治疗方式为根治性手术切除及术后辅助化疗［7］。儿童HB多为晚期肿瘤，大多需在手术切除前接受新辅助化疗，使肿瘤降期后行根治性切除［8］。对于无法行R0切除的HB/HCC儿童患者，应尽早接受肝移植治疗。

对于BA合并肝脏恶性肿瘤的儿童患者，不宜行手术切除肿瘤，肝移植是有效的治疗选择。本研究回顾性探讨了4例术前诊断为BA，术后病理回报合并肝脏恶性肿瘤的儿童患者肝移植手术后未行辅助化疗的临床疗效及生存情况。

1 资料与方法

2015年1月1日— 2019年12月31日期间天津市第一中心医院儿童器官移植科有4例BA合并肝恶性肿瘤的患者接受肝移植手术。本研究获我院伦理委员会批准（2021N057YY）。4例患者中BA合并HB为3例，BA合并HCC为1例。

回顾性分析这4例患者的术前基本资料、术中情况、术后免疫抑制方案、病理、术后生存及肿瘤复发情况等。

2 结 果

2.1 受者基本资料：2015年1月1日— 2019年12月31日我科共有926例儿童接受肝移植手术。其中原发病为BA的841例，BA合并肝恶性肿瘤4例（HB为3例，HCC为1例）。

所纳入的患者均为术前诊断BA，其中1例术前腹部增强CT发现肝占位病变，甲胎蛋白（alphafetoprotein，AFP）明显升高，诊断为BA合并HB，其余3例为肝移植术后病理诊断为BA合并HB或HCC。4例患者临床资料详见表1。

表1 肝恶性肿瘤受者基本资料

2.2 术后病理：4例患者中，3例患者术后病理诊断为BA合并HB，均为单发肿瘤，PRETEXT分期均为Ⅰ期；1例患者术后病理诊断为BA合并HCC，病理分期为T1NxMx。详见表2。

表2 术后病理情况

2.3 术后管理：肝移植术后均应用他克莫司+激素两联免疫抑制方案。术后3个月内他克莫司血药浓度维持在7～10 ng/ml，4～6个月维持在5～8 ng/ml，6～12个月维持在4～6 ng/ml，1～2年维持在3～5 ng/ml，2年以后维持在2～4 ng/ml。激素在术后3个月内逐渐减量至停用。所有患者术前及术后均未接受辅助化疗。常规应用肝素+华法林序贯抗凝治疗，维持INR于1.5～2.0之间。术后监测肝功能、凝血功能、他克莫司血药浓度、AFP，应用超声监测移植肝血流情况。

2.4 术后随访情况：4例患者术后无死亡及移植物丢失等情况发生，均顺利出院。随访时间为17～30个月，中位随访时间为25.5个月。术后定期复查AFP均正常。术后3个月常规复查腹部增强CT，定期复查移植肝超声，均未发现肿瘤复发。

3 讨 论

HB是儿童最常见的原发性肝脏恶性肿瘤，在儿童人群中的发病率为1.5/1 000 000［9］，多发生在出生后2年内，且多见于男性患儿［10-11］，其组织学类型可分为上皮型和混合型两大类。手术切除是治疗HB的主要手段，肿瘤的可切除性决定了是否需要新辅助化疗或辅助化疗。据统计，约60%的HB为不可切除［8］。对于不可切除的肿瘤，可先行新辅助化疗，如化疗不能将肿瘤降期为可切除，应及时行肝移植治疗［12-13］。目前，手术根治性切除的治愈率约为70%，远高于20世纪70年代30%的治愈率［10］。相关研究表明［14］，对于Ⅰ期和Ⅱ期HB的患者，采用4个周期的中等强度术后化疗，5年无事件生存率（event free survival，EFS）分别为91%、100%；对于不可手术切除的Ⅲ期和Ⅳ期HB患者，其预后相对较差，5年EFS分别为64%、 25%；而对于可完全切除的Ⅲ、Ⅳ期HB的5年EFS可达83%。目前认为，HB的预后主要取决于AFP水平、诊断时的年龄、是否完整切除及疾病的临床分期。

HCC约占儿童实体器官恶性肿瘤的1%，占儿童所有肝脏肿瘤的27%，占所有儿童肝移植原发病的4%［4］。根据监测、流行病学和最终结局SEER数据库，儿童肝细胞癌的发病率估计为0.47（0.24～0.65）/1 000 000/年［6］。HCC在 成 人 患者中是肝硬化最常见的并发疾病，但儿童HCC患者中较少存在肝硬化。据报道，在BA的患者中，HCC的患病率约为1.3%［7］。是否能完整切除肿瘤是治疗儿童肝癌的关键。70%的儿童HCC发生在正常肝脏。因此，只要有足够的肝功能储备，均应完整切除肿瘤。然而，在儿童肝癌中，只有不到20%的患者可以切除，而其他患者由于肿瘤分期较晚 （多灶性侵犯、血管侵犯、肝外病变）不适合切除［5］。对于非转移性肝癌，最好的治疗选择是手术根治性切除或肝移植完全切除病肝。根据SEER对1998 —2009年的数据分析［15］，HCC行手术切除的患者5年生存率约为53.5%。对于无明显门静脉高压症或无肝功能不全（通常为Child A级）的患者以及无转移或血管侵犯证据的孤立性HCC或单叶病变的患者，可选择行手术切除，不能切除的肿瘤应首选肝移植［16］。目前，肝移植被认为是治疗儿童肝癌最彻底、最有效的方法［4］。

尽管HB及HCC的发生率很低，但等待肝移植的BA患者发生的风险较普通儿童人群高［16］。对于BA的患者，肿瘤是继发于肝硬化，还是先天性恶性肿瘤，目前尚无定论，需要进一步研究。儿童肝恶性肿瘤的诊断相对困难，特别是合并晚期胆汁性肝硬化。通常，BA合并肝硬化的患者由于肝内大量再生结节，而在影像学检查上可能无法发现孤立性病变，或者被误认为肝硬化再生结节而未引起注意。本研究中，4例BA合并肝脏恶性肿瘤的患者中，仅1例在术前诊断为肝脏恶性肿瘤，其余3例均为术后病理诊断肝脏恶性肿瘤。其中，患者3的术前增强CT发现S2结节，结合AFP结果，考虑为HB。患者1术前超声并未发现肝脏占位，虽然腹部增强CT发现S6富血供结节，但由于考虑为血管瘤且术前并未检测AFP，因而术前并未诊断为肝脏恶性肿瘤。患者2术前超声及腹部增强CT均未见肝脏结节、占位等阳性征象，在术后病理确诊为HB；患者4移植术前超声考虑为肝多发再生结节，腹部增强CT未显示阳性征象，从而导致漏诊。BA合并肝硬化的患者可合并肝脏恶性肿瘤，且术前影像学可无阳性征象，常容易漏诊、误诊。因此，对于BA的患者，肝移植术前应常规筛查超声、腹部增强CT，必要时可检测AFP及行肝脏MRI检查，以助于提高诊断肝脏恶性肿瘤的准确率。

对于BA合并肝脏恶性肿瘤的儿童患者，肝移植是有效的治疗方式，但目前对于肝移植术后是否需要行辅助化疗、应用何种化疗方案尚无共识。目前常用的化疗药物有阿霉素、5-氟尿嘧啶、长春新碱及铂类［18-22］，对于HCC尚有应用吉西他滨、索拉菲尼等靶向药物的尝试［23］。国际儿童肝脏不可切除肿瘤观察站（PLUTO）注册中心对134个中心报告的肝恶性肿瘤行肝移植的数据进行了分析显示［24］，110例HB的患者中85例接受了辅助化疗，25例未接受辅助化疗，两组在生存分析上未见显著差异；39例肝癌患者中11例接受辅助化疗，28例未接受辅助化疗，同样在生存分析无显著差异。近期研究显示［25］，HB肝移植后1年和5年总体生存率分别为89.1%和82.6%，HCC肝移植后1年和5年总体生存率分别为94.7%和80.8%。HB复发是导致移植物丢失和死亡的最常见原因，大多发生在肝移植术后前两年，通常与肝移植前肿瘤肺部转移和移植前化疗后肿瘤坏死率＜50%有关［26］。本研究中，考虑患者的肿瘤分期尚属早期、发病年龄较小、HCC对化疗敏感性较差［18］，所有4例肝移植患者在肝移植术后均没有接受辅助化疗。通过术后随访监测肝脏超声及AFP，在随访期内所有患者及移植物均存活，未发现肿瘤复发或转移的迹象。但由于病例数量较少，且随访时间较短，尚需定期复查及随访以进一步评价预后。

BA是儿童肝移植患者中最常见的疾病，但BA合并肝脏恶性肿瘤在儿童患者中较为罕见，其诊断相对困难，易漏诊误诊，需谨慎鉴诊。肝移植是BA合并肝脏恶性肿瘤有效的治疗方式。对于低风险患者，移植术后未行辅助化疗的近期疗效确切，远期疗效尚需进一步研究。